Epcoritamab, Rituksimabi, Gemtsitabiini ja Oksaliplatiini (R-GemOx) pelastushoitona ennen autologista kantasolusiirtoa uusiutuvan/torjunnanvaraisen diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman hoidossa

Osallistumiskriteerit:

• Asiakirjallinen informoitu suostumus osallistujalta ja/tai lailliselta edustajalta.

  • Hyväksyntä, mikäli asianmukaista, hankitaan laitoksen ohjeiden mukaisesti

• Suostumus arkistokudoksen käyttöön diagnoosia varten otetuista kasvainbiopsioista

  • Jos arkistokudos ei ole saatavilla, poikkeuksia voidaan myöntää tutkimuksen päätutkijan (PI) hyväksynnällä
• Ikä: ≥ 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologisesti vahvistettu diagnoosi DLBCL:stä, ei-muuten määritelty (NOS), indolentin B-solulymfooman transformaatio, High grade B-cell lymphoma (HGBCL), NOS, primaarinen mediastinaalinen suurisoluinen B-solulymfooma (PMBCL)

• Biopsialla todistettu relapsoitunut tai refraktaarinen tauti yhden aiemman kemioimmunoterapialinjan jälkeen ja:

  • CAR-kokemattomat potilaat (Kohortti 1)

    • Jos primaaristi refraktaarinen tai relapsoitunut 12 kuukauden sisällä eivätkä ole kelvollisia CD19-suuntautuneeseen CAR-T-soluterapiaan tai eivät halua sitä
    • Jos relapsoitunut yli 12 kuukauden jälkeen

  • CAR-kokeneet potilaat (Kohortti 2)

    • Jos relapsoitunut tai refraktaarinen CD19-suuntautuneelle CAR T-soluterapialle
• Mitattu tauti tietokonetomografiakuvauksessa (CT), määritelty solmualueeksi, jonka pisin akseli on yli 1,5 cm, tai solmuvapaaksi alueeksi, jonka pisin akseli on yli 1,0 cm, JA perustason fluorideoksiglukoosi-positroniemissiotomografian (FDG-PET) on osoitettava positiivinen leesio, joka vastaa CT:llä määriteltyjä anatomisia kasvainpaikkoja
• Katsottavissa kelvolliseksi korkea-annoksiselle kemoterapialle, jota seuraa ASCT
• Täysin toipunut akuuteista myrkyllisistä vaikutuksista (paitsi kaljuus) aiemmasta syöpähoidosta ≤ asteeseen 1
• Positiivinen CD20:lle immunohistokemiallisesti

• Ilman luuydinvalloitusta: absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,000/mm^3

  • HUOM: Kasvutekijöitä ei saa käyttää 14 päivän sisällä ANC-arvioinnista, ellei sytopenia johtu taudin valloitusta

• Ilman luuydinvalloitusta: verihiutaleet ≥ 100,000/mm^3. Luuydinvalloitustapauksessa: verihiutaleet ≥ 75,000/mm^3

  • HUOM: Verihiutaleensiirtoja ei saa antaa 14 päivän sisällä verihiutaleiden arvioinnista, ellei sytopenia johtu taudin valloitusta

• Hemoglobiini ≥ 8 g/dL

  • HUOM: Punasolusiirtoja ei saa antaa 14 päivän sisällä hemoglobiiniarvioinnista, ellei sytopenia johtu taudin valloitusta

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × yläraja (ULN)

  • Jos maksan lymfoomainvasion tai Gilbertin tauti: ≤ 3 × ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN
• Kreatiniinipuhdistus ≥ 45 ml/min 24 tunnin virtsatestillä tai Cockcroft-Gault-kaavalla
• Jos ei saa antikoagulantteja: kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) tai protrombiini (PT) ≤ 1,5 × ULN. Jos antikoagulanttihoidossa: PT:n on oltava antikoagulanttien tarkoitetun käytön terapeuttisella alueella
• Jos ei saa antikoagulantteja: aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Jos antikoagulanttihoidossa: aPTT:n on oltava antikoagulanttien tarkoitetun käytön terapeuttisella alueella

• Seronegatiivinen HIV-antigeeni/vasta-aine (Ag/Ab) -yhdistelmälle, hepatiitti C -virukselle (HCV), aktiiviselle hepatiitti B -virukselle (HBV) (pinta-antigeeni negatiivinen) TAI

  • Jos seropositiivinen HIV:lle, HCV:lle tai HBV:lle, nukleiinihappokvantitointi on suoritettava. Virustaalan on oltava havaitsematon.

HIV-tartunnan saaneet potilaat, joilla on tehokas antiretroviraalihoidolla havaitsematon virustaala 6 kuukauden sisällä, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen

• Täyttää muut laitoksen ja liittovaltion vaatimukset tartuntatautien tittivaatimuksille

  • Huom: Tartuntatautitestit on suoritettava 28 päivän sisällä tutkimushoidon päivää 1 edeltäen
• Lapsen saattamiseen kykenevät naiset (WOCBP): negatiivinen virtsa- tai seerumin raskauskoe. Jos virtsakoe on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, tarvitaan seerumin raskauskoe

• Lapsen saattamiseen kykenevien naisten ja miesten* suostumus käyttää tehokasta ehkäisykeinoa tai pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä tutkimuksen aikana ja tutkimushoidon päätyttyä alla erikseen naisille ja miehille kuvatulla tavalla.

  • Naisosallistujien on pidättäydyttävä yhdynnästä tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta gemisitabiinin viimeisen annoksen jälkeen, 9 kuukautta oksaliplatinin viimeisen annoksen jälkeen ja 12 kuukautta rituksimabin viimeisen annoksen jälkeen, 12 kuukautta epkoritamabin viimeisen annoksen jälkeen ja 3 kuukautta tosilitsumabin viimeisen annoksen jälkeen (soveltuvin osin), kumpi on pidempi. Naisen on pidättäydyttävä munasolujen luovuttamisesta tänä samana aikana.

    • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohdinligaatio, miessterilisaatio, ovulaatiota estävät hormonaaliset ehkäisymenetelmät, hormonia vapauttavat kohdunkaulusrumpulaitteet ja kuparikohdunkaulusrumpulaitteet.
    • Hormonaalisia ehkäisymenetelmiä on täydennettävä estomenetelmällä.

  • Miesosallistujille: suostumus pidättäytyä yhdynnästä (pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää ehkäisymenetelmiä ja suostua pidättäytymään siemennesteen luovuttamisesta alla määriteltynä:

    • Lapsen saattamiseen kykenevän tai raskaana olevan naiskumppanin kanssa miesosallistujien on pidättäydyttävä yhdynnästä tai käytettävä kondomia sekä ylimääräistä ehkäisymenetelmää, jotka yhdessä aiheuttavat epäonnistumisprosentin < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 12 kuukautta epkoritamabin viimeisen annoksen jälkeen, 6 kuukautta oksaliplatinin viimeisen annoksen jälkeen, 3 kuukautta gemisitabiinin viimeisen annoksen jälkeen, 12 kuukautta rituksimabin viimeisen annoksen jälkeen tai 2 kuukautta tosilitsumabin viimeisen annoksen jälkeen (soveltuvin osin), kumpi on pidempi. Miesosallistujien on pidättäydyttävä siemennesteen luovuttamisesta tänä samana aikana.
    • Jos naiskumppani tulee raskaaksi tai epäilee tulevansa raskaaksi hoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä kokeellisen väliaineen viimeisen annoksen jälkeen, tutkija on ilmoitettava siitä välittömästi. Tutkija saattaa haluta seurata raskautta ja saattaa pyytää naiskumppania allekirjoittamaan suostumuslomakkeen, jotta tutkija tai hänen edustajansa voi kerätä tietoja raskauden lopputuloksesta.
  • Seksuaalisen pidättäytymisen luotettavuutta tulisi arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja yksilön suosimaan ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottaiset pidättäytymismenetelmät (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oirelämpö- tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja keskeytys eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Lapsen saattamiseen kykeneväksi määritelty, joka ei ole pysyvästi kirurgisesti sterilisoitu (miehet ja naiset) tai ei ole ollut kuukautisista vapaa > 1 vuotta (vain naiset). Tämän määritelmän mukaan naisosallistuja, jolla on munanjohdinligaatio, katsotaan lapsen saattamiseen kykeneväksi.
  • Lapsen saattamiseen kykeneväksi määritelty, joka ei ole kirurgisesti sterilisoitu (miehet ja naiset) tai ei ole ollut kuukautisista vapaa > 1 vuotta (vain naiset)
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: Saavutettu objektiivinen vaste 2014 Lugano-luokituksen mukaan pelastushoidon lopussa
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: Ei perustasolla esiintymättömiä, osallistumista/epkoritamabin antamista haittaavia toksisuuksia
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: Toipunut ASCT:n toksisuuksista potilailla, jotka saivat ASCT:n. Mukaan lukien: avohoitoasema, kyky juoda ja syödä normaalisti, eikä tarvitse suonensisäistä nesteytystä ennen konsolidaatiohoidon kierron 1 päivää 1
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: Aloittaa hoidon päivien +30 ja +60 välillä ASCT:n jälkeen tai pelastushoidon päätyttyä niillä, joilla on CR/PR, mutta eivät etene ASCT:hen
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: ECOG ≤ 2 seulontajakson sisällä
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: ANC ≥ 1,000/mm^3 14 päivän sisällä ennen konsolidaation päivää 1
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: Verihiutaleet ≥ 75,000/mm^3 14 päivän sisällä ennen konsolidaation päivää 1
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: Kokonaisserumbilirubiini ≤ 1,5 × yläraja (ULN) TAI jos Gilbertin tauti: ≤ 3 × ULN, 14 päivän sisällä ennen konsolidaation päivää 1
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: AST ≤ 2,5 × ULN TAI jos maksan lymfoomainvaasio: AST ≤ 5 × ULN, 14 päivän sisällä ennen konsolidaation päivää 1
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: ALT ≤ 2,5 × ULN TAI jos maksan lymfoomainvaasio: ALT ≤ 5 × ULN, 14 päivän sisällä ennen konsolidaation päivää 1
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: Kreatiniinipuhdistus ≥ 40 ml/min 14 päivän sisällä ennen konsolidaation päivää 1
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: Ei aktiivista ≥ asteen 3 infektiota 14 päivän sisällä ennen konsolidaation päivää 1
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: Ei muuta aktiivista pahanlaatuista kasvainta, joka vaatii hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon basalisolusyöpä tai ihon levyepiteelisoluinen karsinooma, joka on saanut mahdollisesti parantavan hoidon, tai kohdunkaulan esiaste
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: Ei oireilevaa sydäntautia (mukaan lukien oireileva ventrikulaarinen dysfunktio, oireileva sepelvaltimotauti ja oireilevat rytmihäiriöt), aivoverisuonitapahtumaa/aivohalvausta tai sydäninfarktia viimeisen 6 kuukauden sisällä
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: Ei keskushermoston lymfoomainvaasiota, mukaan lukien leptomeningealinen invaasio
• EPKORITAMABILLA TEHTÄVÄ KONSOLIDOINTI: Ei aiempaa tai nykyistä progressiivista multifokaalista leukoencefalopatiaa (PML)

Poissulkemiskriteerit:

• Autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto 1 vuoden sisällä ennen tutkimushoidon päivää 1
• Kemoterapia, biologinen hoito, immunoterapia 21 päivän tai viiden puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi ei-sädehoidolle) sisällä ennen tutkimushoidon päivää 1, paitsi yksi R-GemOx-kierros
• On saanut tai aikoo saada sädehoitoa, paitsi palliatiivista sädehoitoa ei-kohdeläisille, tai suurta kirurgiaa 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon päivää 1
• Aiempi kiinteän elimen siirto

• Rokotus elävillä rokotteilla 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annoksesta tai odotetaan tarvitsevan elävää rokotetta tutkimuksen aikana, mukaan lukien vähintään 3 kuukautta tutkimushoidon viimeisen annoksen jälkeen.

  • COVID-19:n ei-replikoivat adenovirusrokotteet ovat sallittuja vähintään 3 päivän välein rokotteen ja tutkimushoidon annoksen välillä
• Aktiivinen lääkekäyttö, joka vähentää T-solujen määrää tai aktiivisuutta, tai muu samanaikainen immunosuppressiivinen lääkitys 5 puoliintumisajan tai 28 päivän sisällä, kumpi on pidempi, ennen satunnaistamista, paitsi enintään 20 mg prednisonia päivässä tai vastaava
• Tunnettu aktiivinen keskushermoston (CNS) lymfoomainvaasio, mukaan lukien leptomeningealinen invaasio
• Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti, kuten hallitsematon rytmihäiriö, tai New York Heart Association (NYHA) sydämen vajaatoiminnan luokka III-IV, tai aiempi sydäninfarkti, epävakaa rintakipu tai akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä seulonnasta
• Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen hepatiitti, nykyinen alkoholinkäyttö tai maksakirroosi
• Aiempi vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio anti-CD20-monoklonaali- tai kaksispesifiseen vasta-aineterapiaan, tai tunnettu merkittävä allergia tai sietämättömyys minkään tutkimushoidon komponentin tai apuaineen (ja niiden apuaineiden) ja/tai muiden saman luokan tuotteiden suhteen
• Kliinisesti merkittävä hallitsematon sairaus
• Aktiivinen hallitsematon infektio, joka vaatii systemaattista antibioottihoidosta
• Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, loisi- tai muu infektio (paitsi sienitulehdukset kynsien tyvissä) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta
• Nykyinen kouristustauti, joka vaatii hoitoa
• Perifeerinen (aistin) neuropatia aste > 1, paitsi lymfoomaan suoraan liittyvä neuropatia (esim. hermon puristus kasvaimesta)
• Muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain. Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, joiden luonnollinen historia tai hoito ei vaaranna tutkittavan hoidon turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen
• Äskettäinen suuri kirurgia (4 viikon sisällä) ennen tutkimushoidon alkua, paitsi diagnoosia varten
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Potilaat, joilla on aiempi HBV-infektio (määritelty negatiiviseksi HBV-pinta-antigeeniksi [HBsAg] ja positiiviseksi hepatiitti B -ydin vasta-aineeksi [HBcAb]), ovat oikeutettuja, jos HBV-DNA on havaitsematon. Potilaat, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, ovat oikeutettuja, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-ribonukleiinihapolle (RNA). Testaus suoritetaan vain potilaille, joilla epäillään olevan infektioita tai altistumista
• Tunnettu aktiivinen ihmisen immunikatovirustartunta (HIV). Osallistujat, joilla on havaitsematon tai määrittämätön HIV-virustaala CD4 > 200:lla ja jotka ovat korkea-aktiivisella antiretroviraalihoidolla (HAART), ovat sallittuja. Testaus suoritetaan vain potilaille, joilla epäillään olevan infektioita tai altistumista
• Aktiivinen (oireileva) sytomegalovirus (CMV) -tauti
• Aktiivinen tuberkuloosi (TB) tai aiempi aktiivisen TB:n hoidon suorittaminen viimeisen 12 kuukauden sisällä
• Aiempi tai nykyinen progressiivinen multifokaalinen leukoencefalopatia (PML)
• Aiemman syöpähoidon toksisuudet, jotka eivät ole palautuneet Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (CTCAE v5.0) asteeseen 0 tai 1, paitsi kaljuus
• Vain naiset: Raskaana tai imettävä
• Ei siedä ihonalaisia (SC) injektioita
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan harkinnan mukaan sulkee potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä liittyen kliinisen tutkimuksen menettelyihin
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimuksen menettelyjä (mukaan lukien noudattamiseen liittyvät toteutettavuus-/logistiikkakysymykset)