Epcoritamab、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂（R-GemOx）作为复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤自体干细胞移植前的挽救治疗

纳入标准：

• 受试者和/或法定授权代表签署的知情同意书。

  • 如适用，将根据机构指南获取同意。

• 同意使用诊断性肿瘤活检的存档组织。

  • 如无法获取，经研究主要研究者（PI）批准可予豁免。
• 年龄：≥18岁。
• 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤2。
• 经组织学确诊的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指型（NOS）、惰性B细胞淋巴瘤转化、高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL，NOS）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）。

• 经活检证实，在1线化疗免疫治疗后复发或难治，且：

  • 未接受过CAR-T治疗的患者（队列1）

    • 如为原发难治，或12个月内复发，且不符合或不愿接受CD19导向的CAR-T细胞治疗。
    • 如复发超过12个月。

  • 接受过CAR-T治疗的患者（队列2）

    • 如对CD19导向的CAR-T细胞治疗复发或难治。
• 计算机断层扫描（CT）显示可测量病灶，定义为最长径大于1.5cm的淋巴结病灶或最长径大于1.0cm的结外病灶，且基线氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）必须显示与CT定义解剖肿瘤部位一致的阳性病灶。
• 被认为适合接受大剂量化疗后进行自体干细胞移植（ASCT）。
• 从既往抗癌治疗的急性毒性作用（脱发除外）中完全恢复至≤1级。
• 免疫组化检测CD20阳性。

• 无骨髓受累：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,000/mm³。

  • 注：除非细胞减少症继发于疾病受累，否则ANC评估前14天内不允许使用生长因子。

• 无骨髓受累：血小板≥100,000/mm³。有骨髓受累：血小板≥75,000/mm³。

  • 注：除非细胞减少症继发于疾病受累，否则血小板评估前14天内不允许输注血小板。

• 血红蛋白≥8g/dL。

  • 注：除非细胞减少症继发于疾病受累，否则血红蛋白评估前14天内不允许输注红细胞。

• 总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN）。

  • 如淋巴瘤累及肝脏，或吉尔伯特病：≤3倍ULN。
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3.0倍ULN。
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0倍ULN。
• 肌酐清除率≥45 mL/min（通过24小时尿检或Cockcroft-Gault公式计算）。
• 如未接受抗凝治疗：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN。如接受抗凝治疗：PT必须在预期抗凝剂使用的治疗范围内。
• 如未接受抗凝治疗：活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5倍ULN。如接受抗凝治疗：aPTT必须在预期抗凝剂使用的治疗范围内。

• HIV抗原/抗体（Ag/Ab）组合检测、丙型肝炎病毒（HCV）、活动性乙型肝炎病毒（HBV）（表面抗原阴性）血清学检测阴性，或：

  • 如HIV、HCV或HBV血清学阳性，必须进行核酸定量检测。病毒载量必须为不可检测。

HIV感染患者接受有效抗逆转录病毒治疗且6个月内病毒载量不可检测，符合本试验资格。

• 符合其他机构和联邦对传染病滴度要求的规定。

  • 注：传染病检测必须在研究治疗第1天前28天内进行。
• 有生育能力的女性（WOCBP）：尿液或血清妊娠试验阴性。如尿液试验阳性或无法确认为阴性，需进行血清妊娠试验。

• 有生育能力的女性和男性*同意在研究期间和研究治疗完成后，如下所述分别对女性和男性使用有效的避孕方法或禁欲。

  • 女性受试者在治疗期间及最后一次吉西他滨给药后至少6个月、最后一次奥沙利铂给药后至少9个月、最后一次利妥昔单抗给药后至少12个月、最后一次艾可瑞单抗给药后至少12个月、最后一次托珠单抗给药后至少3个月（如适用），以较长者为准，必须保持禁欲或使用年失败率<1%的避孕方法。在此期间，女性必须避免捐献卵子。

    • 年失败率<1%的避孕方法示例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、激素释放宫内节育器和铜质宫内节育器。
    • 激素避孕方法必须辅以屏障方法。

  • 对于男性受试者：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意避免捐献精子，定义如下：

    • 对于有生育能力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性受试者在治疗期间及最后一次艾可瑞单抗给药后至少12个月、最后一次奥沙利铂给药后至少6个月、最后一次吉西他滨给药后至少3个月、最后一次利妥昔单抗给药后至少12个月、最后一次托珠单抗给药后至少2个月（如适用），以较长者为准，必须保持禁欲或使用避孕套加另一种避孕方法，使合并年失败率<1%。在此期间，男性受试者必须避免捐献精子。
    • 如果女性伴侣在治疗期间或试验干预最后一次给药后12个月内怀孕或怀疑怀孕，必须立即通知研究者。研究者可能希望随访妊娠情况，并可能要求女性伴侣签署同意书，以便研究者或其指定人员收集妊娠结局信息。
  • 性禁欲的可靠性应根据临床试验的持续时间以及个人的偏好和通常生活方式进行评估。周期性禁欲（如日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法）和体外射精不是充分的避孕方法。
  • 有生育能力定义为未永久性手术绝育（男性和女性）或未停经>1年（仅女性）。根据此定义，接受输卵管结扎的女性受试者被视为有生育能力。
  • 有生育能力定义为未手术绝育（男性和女性）或未停经>1年（仅女性）。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：根据2014年卢加诺分类，在挽救治疗结束时达到客观缓解。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：无基线时不存在的、可能对参与/给予艾可瑞单抗产生不利影响的不相关毒性。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：接受ASCT的患者从ASCT毒性中恢复。包括：门诊状态、能够正常饮食，且在巩固治疗第1周期第1天前无需静脉补液。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：将在ASCT后第+30天至第+60天之间，或在那些达到完全缓解/部分缓解但未进行ASCT的患者挽救治疗结束后，开始治疗。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：筛选期内ECOG评分≤2。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：巩固治疗第1天前14天内ANC≥1,000/mm³。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：巩固治疗第1天前14天内血小板≥75,000/mm³。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：巩固治疗第1天前14天内血清总胆红素≤1.5倍ULN，或如吉尔伯特病：≤3倍ULN。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：巩固治疗第1天前14天内AST≤2.5倍ULN，或如淋巴瘤累及肝脏：AST≤5倍ULN。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：巩固治疗第1天前14天内ALT≤2.5倍ULN，或如淋巴瘤累及肝脏：ALT≤5倍ULN。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：巩固治疗第1天前14天内肌酐清除率≥40 mL/min。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：巩固治疗第1天前14天内无活动性≥3级感染。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：无其他需要治疗的活动性恶性肿瘤。例外包括已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，或宫颈原位癌。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：过去6个月内无有症状的心脏疾病（包括有症状的心室功能障碍、有症状的冠状动脉疾病和有症状的心律失常）、脑血管事件/卒中或心肌梗死。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：无淋巴瘤累及中枢神经系统，包括软脑膜受累。
• 艾可瑞单抗巩固治疗：无进行性多灶性白质脑病（PML）病史或当前患有PML。

排除标准：

• 研究治疗第1天前1年内接受过自体或异体干细胞移植。
• 研究治疗第1天前21天或5个半衰期（以较短者为准，非放射治疗）内接受过化疗、生物治疗、免疫治疗，除单周期R-GemOx外。
• 研究治疗第1天前4周内接受过或计划接受放疗（非靶病灶姑息放疗除外）或大手术。
• 既往实体器官移植。

• 研究药物首次给药前4周内接种过活疫苗，或预计在研究参与期间（包括研究治疗最后一次给药后至少3个月）需要任何活疫苗接种。

  • 允许接种COVID-19非复制腺病毒疫苗，疫苗与研究治疗给药之间至少间隔3天。
• 随机化前5个半衰期或28天内（以较长者为准）使用已知会减少T细胞数量或活性的活性药物或其他并发免疫抑制药物，每日≤20mg泼尼松或等效剂量除外。
• 已知淋巴瘤活动性累及中枢神经系统（CNS），包括软脑膜受累。
• 当前活动性、有临床意义的心血管疾病，如未控制的心律失常，或纽约心脏病协会（NYHA）心力衰竭III-IV级，或筛选前6个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征病史。
• 有临床意义的肝脏疾病，包括活动性肝炎、当前酒精滥用或肝硬化。
• 有严重过敏或过敏性反应史，对CD20单克隆抗体或双特异性抗体治疗，或已知对研究治疗（及其辅料）和/或同类其他产品的任何成分或辅料有显著过敏或不耐受。
• 有临床意义的未控制疾病。
• 需要全身抗生素治疗的活动性未控制感染。
• 研究治疗首次给药前2周内已知活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（甲床真菌感染除外）。
• 当前需要治疗的癫痫疾病。
• 外周（感觉）神经病变>1级，但与淋巴瘤直接相关的神经病变（如肿瘤压迫神经）除外。
• 其他活动性恶性肿瘤。既往或并发恶性肿瘤的自然史或治疗不会干扰研究方案安全性或有效性评估的患者符合本试验资格。
• 研究治疗开始前近期（4周内）大手术，诊断性手术除外。
• 已知活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。既往HBV感染（定义为HBV表面抗原[HBsAg]阴性和乙型肝炎核心抗体[HBcAb]阳性）的患者如HBV DNA不可检测，符合资格。HCV抗体阳性的患者如聚合酶链反应（PCR）检测HCV核糖核酸（RNA）阴性，符合资格。仅对疑似感染或暴露的患者进行检测。
• 已知活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。HIV病毒载量不可检测或不可量化、CD4>200且接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者允许入组。仅对疑似感染或暴露的患者进行检测。
• 活动性（有症状）巨细胞病毒（CMV）疾病。
• 活动性结核病（TB）或过去12个月内完成活动性TB治疗史。
• 进行性多灶性白质脑病（PML）病史或当前患有PML。
• 既往抗癌治疗的毒性未恢复至不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE v5.0）0级或1级，脱发除外。
• 仅女性：怀孕或哺乳。
• 无法耐受皮下注射。
• 研究者判断，因临床研究程序的安全性问题，禁忌患者参与临床研究的任何其他状况。
• 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规问题）的潜在参与者。