Epcoritamab, Rituximab, Gemcitabine e Oxaliplatina (R-GemOx) como Terapia de Salvamento Antes do Transplante Autólogo de Células Estaminais para o Tratamento do Linfoma Difuso de Grandes Células B Recorrente/Refratário

Critérios de Inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado.

  • Assentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

• Acordo para permitir a utilização de tecido arquivado de biópsias tumorais de diagnóstico

  • Se indisponível, podem ser concedidas exceções com aprovação do investigador principal (IP) do estudo
• Idade: ≥ 18 anos
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Diagnóstico histologicamente confirmado de DLBCL, não especificado (NOS), transformação de linfoma de células B indolente, linfoma de células B de alto grau (HGBCL), NOS, linfoma de células B grande do mediastino primário (PMBCL)

• Doença recidivante ou refratária comprovada por biópsia após 1 linha anterior de quimioimunoterapia e:

  • Pacientes naïve para CAR (Cohorte 1)

    • Se refratário primário, ou recidiva dentro de 12 meses e são inelegíveis ou não estão dispostos a submeter-se a terapia com células T CAR direcionada a CD19
    • Se recidiva além de 12 meses

  • Pacientes com experiência em CAR (Cohorte 2)

    • Se recidiva ou refratário à terapia com células T CAR direcionada a CD19
• Doença mensurável na tomografia computadorizada (TC), definida como um local nodal maior que 1,5 cm no eixo mais longo ou um local extranodal maior que 1,0 cm no eixo mais longo E a fluorodesoxiglicose-tomografia por emissão de positrões (FDG-PET) basal deve demonstrar lesão positiva compatível com locais tumorais anatómicos definidos por TC
• Considerado elegível para quimioterapia de alta dose seguida de ASCT
• Recuperação completa dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) para ≤ grau 1 da terapia anti-cancerígena anterior
• Positivo para CD20 por imuno-histoquímica

• Sem envolvimento da medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • NOTA: Fator de crescimento não é permitido dentro de 14 dias da avaliação de ANC a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• Sem envolvimento da medula óssea: Plaquetas ≥ 100.000/mm^3. Com envolvimento da medula óssea: Plaquetas ≥ 75.000/mm^3

  • NOTA: Transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 14 dias da avaliação de plaquetas a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• Hemoglobina ≥ 8g/dL

  • NOTA: Transfusões de glóbulos vermelhos não são permitidas dentro de 14 dias da avaliação de hemoglobina a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• Bilirrubina total ≤ 1,5 X limite superior do normal (ULN)

  • Se envolvimento hepático por linfoma, ou doença de Gilbert: ≤ 3 X ULN
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN
• Clearance de creatinina de ≥ 45 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault
• Se não estiver a receber anticoagulantes: Razão normalizada internacional (INR) OU protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN. Se em terapia anticoagulante: PT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Se não estiver a receber anticoagulantes: Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Se em terapia anticoagulante: aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Seronegativo para combinação de antigénio/anticorpo do VIH (Ag/Ab), vírus da hepatite C (VHC), vírus da hepatite B (VHB) ativo (antigénio de superfície negativo) OU

  • Se seropositivo para VIH, VHC ou VHB, deve ser realizada quantificação de ácido nucleico. A carga viral deve ser indetetável.

Pacientes infetados pelo VIH em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetetável dentro de 6 meses são elegíveis para este ensaio

• Atende a outros requisitos institucionais e federais para requisitos de título de doenças infecciosas

  • Nota: Testes de doenças infecciosas devem ser realizados dentro de 28 dias antes do dia 1 da terapia do estudo
• Mulheres em idade fértil (WOCBP): teste de gravidez na urina ou soro negativo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro

• Acordo por mulheres e homens em idade fértil* para usar um método eficaz de contraceção ou abster-se de relações heterossexuais durante o curso do estudo e após a conclusão do tratamento do estudo conforme descrito separadamente abaixo para homens e mulheres.

  • Participantes do sexo feminino devem permanecer abstinentes ou usar métodos contracetivos com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose de gemcitabina, 9 meses após a última dose de oxaliplatina, e 12 meses após a última dose de rituximab, 12 meses após a dose final de epcoritamab e 3 meses após a dose final de tocilizumabe (conforme aplicável), o que for mais longo. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.

    • Exemplos de métodos contracetivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem ligadura tubária bilateral, esterilização masculina, contracetivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos libertadores de hormonas e dispositivos intrauterinos de cobre.
    • Métodos contracetivos hormonais devem ser suplementados por um método de barreira.

  • Para participantes do sexo masculino: acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contracetivos, e concordar em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo:

    • Com uma parceira em idade fértil ou parceiras grávidas, os participantes do sexo masculino devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contracetivo adicional que juntos resultem numa taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 12 meses após a última dose de epcoritamab, 6 meses após a última dose de oxaliplatina, 3 meses após a última dose de gemcitabina, 12 meses após a última dose de rituximab, ou 2 meses após a última dose de tocilizumabe (conforme aplicável), o que for mais longo. Os participantes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
    • Se uma parceira engravidar ou suspeitar de gravidez durante o tratamento ou dentro de 12 meses após a última dose da intervenção do ensaio, o Investigador deve ser informado imediatamente. O Investigador pode querer acompanhar a gravidez e pode pedir à parceira que assine um formulário de consentimento para que o Investigador ou designado possa recolher informações sobre o resultado da gravidez.
  • A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do indivíduo. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos adequados de contraceção.
  • Idade fértil definida como não estar permanentemente esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não estar livre de menstruação por > 1 ano (apenas mulheres). Por esta definição, uma participante do sexo feminino com ligadura tubária é considerada em idade fértil.
  • Idade fértil definida como não estar esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não estar livre de menstruação por > 1 ano (apenas mulheres)
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: Resposta objetiva alcançada de acordo com a Classificação de Lugano 2014 no final do salvamento
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: Ausência de toxicidade não relacionada não presente no basal que possa afetar adversamente a participação/administração de epcoritamab
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: Recuperação das toxicidades de ASCT em pacientes que receberam ASCT. Incluindo: estado de ambulatório, capaz de beber e comer normalmente, e não precisa de hidratação intravenosa antes do ciclo 1 dia 1 da terapia de consolidação
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: Iniciará o tratamento entre o dia +30 e o dia +60 pós-ASCT ou pós final da terapia de salvamento naqueles com CR/PR mas não procedem a ASCT
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: ECOG ≤ 2 dentro do período de rastreio
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: ANC ≥ 1.000/mm^3 dentro de 14 dias antes do dia 1 da consolidação
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: Plaquetas ≥ 75.000/mm^3 dentro de 14 dias antes do dia 1 da consolidação
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: Bilirrubina sérica total ≤ 1,5X limite superior do normal (ULN), OU se doença de Gilbert: ≤ 3X ULN, dentro de 14 dias antes do dia 1 da consolidação
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: AST ≤ 2,5 x ULN, OU se envolvimento hepático por linfoma: AST ≤ 5 x ULN, dentro de 14 dias antes do dia 1 da consolidação
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: ALT ≤ 2,5 x ULN, OU se envolvimento hepático por linfoma: ALT ≤ 5 x ULN, dentro de 14 dias antes do dia 1 da consolidação
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: Clearance de creatinina de ≥ 40 mL/min dentro de 14 dias antes do dia 1 da consolidação
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: Nenhuma infeção ativa ≥ grau 3 dentro de 14 dias antes do dia 1 da consolidação
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: Nenhuma outra malignidade ativa requerendo terapia. Exceções incluem carcinoma de células basais da pele ou carcinoma de células escamosas da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa, ou cancro cervical in situ
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: Nenhuma doença cardíaca sintomática (incluindo disfunção ventricular sintomática, doença arterial coronária sintomática e arritmias sintomáticas), evento cerebrovascular/AVC ou enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: Nenhum envolvimento do sistema nervoso central por linfoma, incluindo envolvimento leptomeníngeo
• CONSOLIDAÇÃO COM EPCORITAMAB: Nenhum histórico de ou leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) atual

Critérios de Exclusão:

• Transplante de células estaminais autólogo ou alogénico dentro de 1 ano antes do dia 1 da terapia do estudo
• Quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia dentro de 21 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais curto para terapia não radioterápica) antes do dia 1 da terapia do estudo, exceto um único ciclo de R-GemOx
• Recebeu ou planeia receber radioterapia, exceto para radiação paliativa a lesões não-alvo, ou cirurgia maior dentro de 4 semanas antes do dia 1 da terapia do estudo
• Transplante de órgãos sólidos prévio

• Vacinação com vacinas vivas dentro de 4 semanas da primeira dose do medicamento do estudo ou espera-se que precise de qualquer vacinação viva durante a participação no estudo, incluindo pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

  • Vacinas de adenovírus não replicantes da COVID-19 são permitidas com um período mínimo de 3 dias entre a vacina e uma dose do tratamento do estudo
• Uso ativo de medicação conhecida por diminuir o número ou atividade de células T ou outra medicação imunossupressora concomitante dentro de 5 meias-vidas ou 28 dias, o que for mais longo, antes da randomização, exceto até 20 mg de prednisona diariamente ou equivalente
• Envolvimento conhecido ativo do sistema nervoso central (SNC) por linfoma, incluindo envolvimento leptomeníngeo
• Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como arritmia não controlada, ou insuficiência cardíaca classe III-IV da New York Heart Association (NYHA), ou histórico de enfarte do miocárdio, angina instável ou síndrome coronária aguda dentro de 6 meses do rastreio
• Doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite ativa, abuso atual de álcool ou cirrose
• Histórico de reações alérgicas graves ou anafiláticas a terapia com anticorpo monoclonal ou bi-específico anti CD20, ou alergia ou intolerância significativa conhecida a qualquer componente ou constituintes excipientes do tratamento do estudo (e seus excipientes) e/ou outros produtos na mesma classe
• Doença não controlada clinicamente significativa
• Infeção ativa não controlada requerendo antibióticos sistémicos
• Infeção conhecida ativa bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra (excluindo infeções fúngicas de leitos ungueais) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Distúrbio convulsivo atual requerendo terapia
• Neuropatia periférica (sensorial) grau > 1 com exceção de neuropatia relacionada diretamente ao linfoma (por exemplo, compressão nervosa por tumor)
• Outra malignidade ativa. Pacientes com uma malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio
• Cirurgia maior recente (dentro de 4 semanas) antes do início da terapia do estudo, exceto para diagnóstico
• Infeção conhecida ativa pelo vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC). Pacientes com infeção prévia por VHB (definida como antigénio de superfície do VHB [HBsAg] negativo e anticorpo do núcleo da hepatite B [HBcAb] positivo) são elegíveis se o ADN do VHB for indetetável. Pacientes que são positivos para anticorpo do VHC são elegíveis se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para ácido ribonucleico (ARN) do VHC. Testes a serem realizados apenas em pacientes suspeitos de ter infeções ou exposições
• Infeção conhecida ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH). Indivíduos que tenham uma carga viral do VIH indetetável ou inquantificável com CD4 > 200 e estejam em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são permitidos. Testes a serem realizados apenas em pacientes suspeitos de ter infeções ou exposições
• Doença ativa (sintomática) por citomegalovírus (CMV)
• Tuberculose (TB) ativa ou histórico de tratamento completo para TB ativa nos últimos 12 meses
• Histórico de ou leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) atual
• Toxicidades de terapia anti-cancerígena anterior que não tenham resolvido para grau 0 ou 1 da Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 5.0 (CTCAE v5.0), com exceção de alopecia
• Apenas mulheres: Grávida ou a amamentar
• Incapaz de tolerar injeções SC
• Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, contraindique a participação do paciente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes potenciais que, na opinião do investigador, possam não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas com viabilidade/logística)