Epcoritamab, Rytuksymab, Gemcytabina i Oksaliplatyna (R-GemOx) jako terapia ratunkowa przed autologicznym przeszczepem komórek macierzystych w leczeniu nawrotowego/opornego rozlanego chłoniaka z dużych komórek B

Kryteria włączenia:

• Dokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub prawnego przedstawiciela.

  • Zgoda, jeśli to stosowne, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi

• Zgoda na wykorzystanie archiwalnej tkanki z diagnostycznych biopsji guza

  • Jeśli niedostępna, wyjątki mogą być przyznane za zgodą głównego badacza (PI)
• Wiek: ≥ 18 lat
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie DLBCL, nieokreślonego (NOS), transformacji indolentnego chłoniaka z komórek B, chłoniaka z komórek B wysokiego stopnia (HGBCL), NOS, pierwotnego śródpiersiowego chłoniaka z dużych komórek B (PMBCL)

• Potwierdzone biopsją nawrót lub choroba oporna po 1 wcześniejszej linii chemioimmunoterapii i:

  • Pacjenci bez wcześniejszej terapii CAR (Kohorta 1)

    • Jeśli pierwotnie oporni, lub nawrót w ciągu 12 miesięcy i nie kwalifikują się do lub nie chcą poddać się terapii komórkami CAR skierowanej przeciwko CD19
    • Jeśli nawrót po 12 miesiącach

  • Pacjenci z wcześniejszą terapią CAR (Kohorta 2)

    • Jeśli nawrót lub oporność na terapię komórkami CAR skierowaną przeciwko CD19
• Wymierna choroba w badaniu tomografii komputerowej (CT), zdefiniowana jako ognisko węzłowe większe niż 1,5 cm w najdłuższej osi lub ognisko pozawęzłowe większe niż 1,0 cm w najdłuższej osi ORAZ wyjściowa pozytonowa tomografia emisyjna z fluorodeoksyglukozą (FDG-PET) musi wykazać pozytywną zmianę zgodną z anatomicznymi miejscami guza zdefiniowanymi w CT
• Uznani za kwalifikujących się do chemioterapii wysokimi dawkami z następczym ASCT
• W pełni wyzdrowiali z ostrych efektów toksycznych (z wyjątkiem łysienia) do ≤ stopnia 1 po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Dodatni dla CD20 w immunohistochemii

• Bez zajęcia szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 000/mm³

  • UWAGA: Czynniki wzrostu nie są dozwolone w ciągu 14 dni od oceny ANC, chyba że cytopenia jest wtórna do zajęcia przez chorobę

• Bez zajęcia szpiku kostnego: płytki krwi ≥ 100 000/mm³. Z zajęciem szpiku kostnego: płytki krwi ≥ 75 000/mm³

  • UWAGA: Transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 14 dni od oceny płytek, chyba że cytopenia jest wtórna do zajęcia przez chorobę

• Hemoglobina ≥ 8 g/dL

  • UWAGA: Transfuzje krwinek czerwonych nie są dozwolone w ciągu 14 dni od oceny hemoglobiny, chyba że cytopenia jest wtórna do zajęcia przez chorobę

• Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN)

  • Jeśli zajęcie wątroby przez chłoniaka lub choroba Gilberta: ≤ 3 × ULN
• Asparaginian aminotransferazy (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Alanina aminotransferazy (ALT) ≤ 3,0 × ULN
• Klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min w teście moczu z 24 godzin lub według wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Jeśli nie przyjmuje leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN. Jeśli w terapii przeciwzakrzepowej: PT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Jeśli nie przyjmuje leków przeciwzakrzepowych: czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Jeśli w terapii przeciwzakrzepowej: aPTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

• Sieronegatywny dla kombinacji antygenu/przeciwciała HIV (Ag/Ab), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (ujemny antygen powierzchniowy) LUB

  • Jeśli seropozytywny dla HIV, HCV lub HBV, musi być wykonana kwantyfikacja kwasu nukleinowego. Wiremia musi być niewykrywalna.

Pacjenci zakażeni HIV na skutecznej terapii antyretrowirusowej z niewykrywalną wiremią w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania

• Spełnia inne instytucjonalne i federalne wymagania dotyczące miana chorób zakaźnych

  • Uwaga: Badania chorób zakaźnych należy przeprowadzić w ciągu 28 dni przed dniem 1 terapii badanej
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): negatywny test ciążowy z moczu lub surowicy. Jeśli test z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić negatywnego wyniku, wymagany będzie test ciążowy z surowicy

• Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym* na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji lub powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych na czas trwania badania i po zakończeniu leczenia badawczego, jak opisano poniżej oddzielnie dla mężczyzn i kobiet.

  • Uczestniczki muszą pozostawać wstrzemięźliwe lub stosować metody antykoncepcji z wskaźnikiem niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce gemcytabiny, 9 miesięcy po ostatniej dawce oksaliplatyny i 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu, 12 miesięcy po ostatniej dawce epkorytamabu i 3 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, co jest dłuższe. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.

    • Przykłady metod antykoncepcji z wskaźnikiem niepowodzenia < 1% rocznie obejmują obustronną podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, hormonalne wkładki domaciczne i miedziane wkładki domaciczne.
    • Hormonalne metody antykoncepcji muszą być uzupełnione metodą barierową.

  • Dla uczestników płci męskiej: zgoda na pozostanie wstrzemięźliwym (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższą definicją:

    • Z partnerką w wieku rozrodczym lub ciężarną partnerką, uczestnicy płci męskiej muszą pozostawać wstrzemięźliwi lub stosować prezerwatywę plus dodatkową metodę antykoncepcji, które razem dają wskaźnik niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po ostatniej dawce epkorytamabu, 6 miesięcy po ostatniej dawce oksaliplatyny, 3 miesiące po ostatniej dawce gemcytabiny, 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu lub 2 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, co jest dłuższe. Uczestnicy płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
    • Jeśli partnerka zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę podczas leczenia lub w ciągu 12 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej, należy niezwłocznie poinformować Badacza. Badacz może chcieć śledzić ciążę i może poprosić partnerkę o podpisanie formularza zgody, aby Badacz lub wyznaczona osoba mogła zebrać informacje o wyniku ciąży.
  • Niezawodność wstrzemięźliwości seksualnej powinna być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego i preferowanego oraz zwyczajowego stylu życia danej osoby. Okresowa wstrzemięźliwość (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz stosunek przerywany nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.
  • Wiek rozrodczy definiuje się jako niebycie trwale chirurgicznie sterylizowanym (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez > 1 rok (tylko kobiety). Zgodnie z tą definicją, uczestniczka z podwiązaniem jajowodów jest uważana za będącą w wieku rozrodczym.
  • Wiek rozrodczy definiuje się jako niebycie chirurgicznie sterylizowanym (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez > 1 rok (tylko kobiety)
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: Osiągnięcie obiektywnej odpowiedzi według klasyfikacji Lugano 2014 na końcu leczenia ratującego
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: Brak niezwiązanej toksyczności nieobecnej w wyjściu, która mogłaby niekorzystnie wpłynąć na uczestnictwo/podawanie epkorytamabu
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: Wyzdrowienie z toksyczności ASCT u pacjentów, którzy otrzymali ASCT. W tym: status ambulatoryjny, zdolność normalnego picia i jedzenia oraz brak potrzeby dożylnego nawadniania przed cyklem 1 dniem 1 terapii konsolidacyjnej
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: Rozpoczęcie leczenia między dniem +30 a dniem +60 po ASCT lub po zakończeniu leczenia ratującego u tych z CR/PR, którzy nie przechodzą do ASCT
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: ECOG ≤ 2 w okresie badań przesiewowych
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: ANC ≥ 1 000/mm³ w ciągu 14 dni przed dniem 1 konsolidacji
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: Płytki krwi ≥ 75 000/mm³ w ciągu 14 dni przed dniem 1 konsolidacji
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5× górna granica normy (ULN), LUB jeśli choroba Gilberta: ≤ 3× ULN, w ciągu 14 dni przed dniem 1 konsolidacji
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: AST ≤ 2,5 × ULN, LUB jeśli zajęcie wątroby przez chłoniaka: AST ≤ 5 × ULN, w ciągu 14 dni przed dniem 1 konsolidacji
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: ALT ≤ 2,5 × ULN, LUB jeśli zajęcie wątroby przez chłoniaka: ALT ≤ 5 × ULN, w ciągu 14 dni przed dniem 1 konsolidacji
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: Klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min w ciągu 14 dni przed dniem 1 konsolidacji
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: Brak aktywnej infekcji ≥ stopnia 3 w ciągu 14 dni przed dniem 1 konsolidacji
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: Brak innego aktywnego nowotworu wymagającego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, które przeszły potencjalnie leczącą terapię, lub raka szyjki macicy in situ
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: Brak objawowej choroby serca (w tym objawowej dysfunkcji komór, objawowej choroby wieńcowej i objawowych arytmii), zdarzenia naczyniowo-mózgowego/udaru lub zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: Brak zajęcia ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka, w tym zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych
• KONSOLIDACJA Z EPCORYTAMABEM: Brak wywiadu lub obecnej postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)

Kryteria wykluczenia:

• Autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 1 roku przed dniem 1 terapii badanej
• Chemioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia w ciągu 21 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest krótsze dla terapii nieradioterapeutycznych) przed dniem 1 terapii badanej, z wyjątkiem pojedynczego cyklu R-GemOx
• Otrzymał lub planuje radioterapię z wyjątkiem paliatywnej radioterapii na zmiany niebędące celami lub poważną operację w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 terapii badanej
• Wcześniejszy przeszczep narządu stałego

• Szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku badanego lub oczekiwana potrzeba jakiejkolwiek żywej szczepionki podczas uczestnictwa w badaniu, w tym co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce leczenia badanego.

  • Niereplikujące adenowirusowe szczepionki przeciw COVID-19 są dozwolone z minimalnym okresem 3 dni między szczepionką a dawką leczenia badanego
• Aktywne stosowanie leków znanych z obniżania liczby lub aktywności limfocytów T lub innych równoczesnych leków immunosupresyjnych w ciągu 5 okresów półtrwania lub 28 dni, w zależności od tego, co jest dłuższe, przed randomizacją, z wyjątkiem do 20 mg prednizonu dziennie lub odpowiednika
• Znane aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, w tym zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych
• Obecnie aktywna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia, lub niewydolność serca w klasie III-IV według New York Heart Association (NYHA), lub wywiad zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej lub ostrego zespołu wieńcowego w ciągu 6 miesięcy od badań przesiewowych
• Klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne zapalenie wątroby, obecne nadużywanie alkoholu lub marskość wątroby
• Wywiad ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na terapię przeciwciałem monoklonalnym lub dwuspecyficznym anty CD20, lub znana istotna alergia lub nietolerancja na jakikolwiek składnik lub substancje pomocnicze leczenia badanego (i ich substancje pomocnicze) i/lub inne produkty z tej samej klasy
• Klinicznie istotna niekontrolowana choroba
• Aktywna niekontrolowana infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakterialna, pasożytnicza lub inna (z wyjątkiem grzybiczych infekcji łożyska paznokcia) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego
• Obecne zaburzenie napadowe wymagające terapii
• Obwodowa (czuciowa) neuropatia > stopnia 1 z wyjątkiem neuropatii bezpośrednio związanej z chłoniakiem (np. ucisk nerwu przez guz)
• Inny aktywny nowotwór. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, którego naturalny przebieg lub leczenie nie ma potencjału do zakłócania oceny bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, kwalifikują się do tego badania
• Niedawna poważna operacja (w ciągu 4 tygodni) przed rozpoczęciem terapii badanej, inna niż diagnostyczna
• Znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci z przebytym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako ujemny antygen powierzchniowy HBV [HBsAg] i dodatni przeciwciała anty-HBc) kwalifikują się, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne. Pacjenci pozytywni na przeciwciała HCV kwalifikują się, jeśli reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na kwas rybonukleinowy (RNA) HCV. Badania należy przeprowadzić tylko u pacjentów podejrzanych o infekcje lub narażenia
• Znana aktywna infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Uczestnicy z niewykrywalną lub niekwantyfikowalną wiremią HIV z CD4 > 200 i przyjmujący wysoce aktywną terapię antyretrowirusową (HAART) są dopuszczeni. Badania należy przeprowadzić tylko u pacjentów podejrzanych o infekcje lub narażenia
• Aktywna (objawowa) choroba wywołana przez wirus cytomegalii (CMV)
• Aktywna gruźlica (TB) lub wywiad ukończonego leczenia aktywnej TB w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Wywiad lub obecna postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
• Toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do stopnia 0 lub 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 5.0 (CTCAE v5.0), z wyjątkiem łysienia
• Tylko kobiety: Ciąża lub karmienie piersią
• Niezdolność do tolerowania iniekcji podskórnych
• Jakikolwiek inny stan, który, w ocenie Badacza, byłby przeciwwskazaniem do uczestnictwa pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy, w opinii badacza, mogą nie być w stanie przestrzegać wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)