Epcoritamab, rituximab, gemcitabine et oxaliplatine (R-GemOx) comme traitement de rattrapage avant transplantation autologue de cellules souches pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B récidivant/réfractaire

Critères d'inclusion :

• Consentement éclairé documenté du participant et/ou du représentant légalement autorisé.

  • L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles

• Accord pour autoriser l'utilisation de tissus d'archives provenant de biopsies tumorales diagnostiques

  • Si indisponibles, des exceptions peuvent être accordées avec l'approbation du chercheur principal (CP) de l'étude
• Âge : ≥ 18 ans
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) ≤ 2
• Diagnostic histologiquement confirmé de DLBCL, non autrement spécifié (NOS), transformation d'un lymphome B indolent, lymphome B de haut grade (HGBCL), NOS, lymphome B diffus à grandes cellules du médiastin primitif (PMBCL)

• Maladie rechutée ou réfractaire prouvée par biopsie après 1 ligne antérieure de chimiothérapie et :

  • Patients naïfs de CAR (Cohorte 1)

    • Si réfractaire primaire, ou rechute dans les 12 mois et inéligible ou refusant une thérapie par cellules CAR-T dirigée contre CD19
    • Si rechute au-delà de 12 mois

  • Patients expérimentés avec CAR (Cohorte 2)

    • Si rechute ou réfractaire à une thérapie par cellules CAR-T dirigée contre CD19
• Maladie mesurable sur tomodensitomètre (CT), définie comme un site ganglionnaire supérieur à 1,5 cm dans le grand axe ou un site extraganglionnaire supérieur à 1,0 cm dans le grand axe ET la tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose (FDG-PET) de base doit démontrer une lésion positive compatible avec les sites tumoraux anatomiques définis par CT
• Considéré comme éligible pour une chimiothérapie à haute dose suivie d'une ASCT
• Récupération complète des effets toxiques aigus (sauf alopécie) à ≤ grade 1 de la thérapie anticancéreuse antérieure
• Positif pour CD20 par immunohistochimie

• Sans atteinte de la moelle osseuse : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm³

  • NOTE : Les facteurs de croissance ne sont pas autorisés dans les 14 jours précédant l'évaluation de l'ANC, sauf si la cytopénie est secondaire à une atteinte de la maladie

• Sans atteinte de la moelle osseuse : Plaquettes ≥ 100 000/mm³. Avec atteinte de la moelle osseuse : Plaquettes ≥ 75 000/mm³

  • NOTE : Les transfusions de plaquettes ne sont pas autorisées dans les 14 jours précédant l'évaluation des plaquettes, sauf si la cytopénie est secondaire à une atteinte de la maladie

• Hémoglobine ≥ 8 g/dL

  • NOTE : Les transfusions de globules rouges ne sont pas autorisées dans les 14 jours précédant l'évaluation de l'hémoglobine, sauf si la cytopénie est secondaire à une atteinte de la maladie

• Bilirubine totale ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (ULN)

  • Si atteinte hépatique par le lymphome, ou maladie de Gilbert : ≤ 3 X ULN
• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x ULN
• Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x ULN
• Clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min par test urinaire de 24 heures ou formule de Cockcroft-Gault
• Si ne reçoit pas d'anticoagulants : Rapport international normalisé (INR) OU prothrombine (PT) ≤ 1,5 x ULN. Si sous anticoagulothérapie : PT doit être dans la fourchette thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Si ne reçoit pas d'anticoagulants : Temps de céphaline activé (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Si sous anticoagulothérapie : aPTT doit être dans la fourchette thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• Séronégatif pour le combo antigène/anticorps (Ag/Ab) du VIH, virus de l'hépatite C (VHC), virus de l'hépatite B (VHB) actif (antigène de surface négatif) OU

  • Si séropositif pour le VIH, VHC ou VHB, une quantification des acides nucléiques doit être effectuée. La charge virale doit être indétectable.

Les patients infectés par le VIH sous thérapie antirétrovirale efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai

• Répond aux autres exigences institutionnelles et fédérales pour les titres de maladies infectieuses

  • Note : Les tests de maladies infectieuses doivent être effectués dans les 28 jours précédant le jour 1 de la thérapie de l'étude
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif. Si le test urinaire est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera requis

• Accord par les femmes et les hommes en âge de procréer* d'utiliser une méthode de contraception efficace ou de s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant la durée de l'étude et après la fin du traitement de l'étude comme décrit séparément ci-dessous pour les hommes et les femmes.

  • Les participantes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec de < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de gemcitabine, 9 mois après la dernière dose d'oxaliplatine, et 12 mois après la dernière dose de rituximab, 12 mois après la dose finale d'épcoritamab et 3 mois après la dose finale de tocilizumab (le cas échéant), selon la plus longue durée. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovocytes pendant cette même période.

    • Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec de < 1 % par an incluent la ligature des trompes bilatérale, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones, et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
    • Les méthodes contraceptives hormonales doivent être complétées par une méthode barrière.

  • Pour les participants masculins : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives, et de s'abstenir de donner du sperme, comme défini ci-dessous :

    • Avec une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte, les participants masculins doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui ensemble donnent un taux d'échec de < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 12 mois après la dernière dose d'épcoritamab, 6 mois après la dernière dose d'oxaliplatine, 3 mois après la dernière dose de gemcitabine, 12 mois après la dernière dose de rituximab, ou 2 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon la plus longue durée. Les participants masculins doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
    • Si une partenaire féminine devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant la dernière dose de l'intervention de l'essai, l'Investigator doit être informé immédiatement. L'Investigator peut vouloir suivre la grossesse et peut demander à la partenaire féminine de signer un formulaire de consentement afin que l'Investigator ou son délégué puisse collecter des informations sur l'issue de la grossesse.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel de l'individu. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes du calendrier, de l'ovulation, symptothermique ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.
  • Âge de procréer défini comme n'étant pas définitivement stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas été sans menstruations pendant > 1 an (femmes uniquement). Selon cette définition, une participante avec une ligature des trompes est considérée comme étant en âge de procréer.
  • Âge de procréer défini comme n'étant pas stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas été sans menstruations pendant > 1 an (femmes uniquement)
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : Réponse objective atteinte selon la classification de Lugano 2014 à la fin du traitement de rattrapage
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : Absence de toxicité non liée non présente à l'inclusion qui pourrait nuire à la participation/administration de l'épcoritamab
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : Récupération des toxicités de l'ASCT chez les patients ayant reçu une ASCT. Incluant : statut ambulatoire, capacité à boire et manger normalement, et ne nécessitant pas d'hydratation intraveineuse avant le cycle 1 jour 1 de la thérapie de consolidation
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : Initiera le traitement entre le jour +30 et le jour +60 post-ASCT ou post-fin du traitement de rattrapage chez ceux avec RC/RP mais ne procédant pas à une ASCT
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : ECOG ≤ 2 pendant la période de dépistage
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : ANC ≥ 1 000/mm³ dans les 14 jours précédant le jour 1 de la consolidation
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : Plaquettes ≥ 75 000/mm³ dans les 14 jours précédant le jour 1 de la consolidation
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : Bilirubine sérique totale ≤ 1,5X limite supérieure de la normale (ULN), OU si maladie de Gilbert : ≤ 3X ULN, dans les 14 jours précédant le jour 1 de la consolidation
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : AST ≤ 2,5 x ULN, OU si atteinte hépatique par le lymphome : AST ≤ 5 x ULN, dans les 14 jours précédant le jour 1 de la consolidation
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : ALT ≤ 2,5 x ULN, OU si atteinte hépatique par le lymphome : ALT ≤ 5 x ULN, dans les 14 jours précédant le jour 1 de la consolidation
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : Clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min dans les 14 jours précédant le jour 1 de la consolidation
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : Pas d'infection active ≥ grade 3 dans les 14 jours précédant le jour 1 de la consolidation
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : Pas d'autre malignité active nécessitant un traitement. Exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau ayant subi une thérapie potentiellement curative, ou le cancer du col de l'utérus in situ
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : Pas de maladie cardiaque symptomatique (incluant dysfonction ventriculaire symptomatique, maladie coronarienne symptomatique, et arythmies symptomatiques), événement cérébrovasculaire/AVC ou infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : Pas d'atteinte du système nerveux central par le lymphome, incluant une atteinte leptoméningée
• CONSOLIDATION AVEC L'EPCORITAMAB : Pas d'antécédent ou de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) actuelle

Critères d'exclusion :

• Greffe de cellules souches autologue ou allogénique dans l'année précédant le jour 1 de la thérapie de l'étude
• Chimiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie dans les 21 jours ou cinq demi-vies (selon la plus courte durée pour la thérapie non radiothérapique) avant le jour 1 de la thérapie de l'étude autre qu'un seul cycle de R-GemOx
• A reçu ou prévoit de recevoir une radiothérapie sauf pour une irradiation palliative de lésions non cibles ou une chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le jour 1 de la thérapie de l'étude
• Transplantation d'organe solide antérieure

• Vaccination avec des vaccins vivants dans les 4 semaines avant la première dose du médicament de l'étude ou est censé avoir besoin d'une vaccination vivante pendant la participation à l'étude incluant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.

  • Les vaccins COVID-19 non réplicatifs à adénovirus sont autorisés avec un délai minimum de 3 jours entre le vaccin et une dose du traitement de l'étude
• Utilisation active de médicaments connus pour diminuer le nombre ou l'activité des lymphocytes T ou autre médicament immunosuppresseur concomitant dans les 5 demi-vies ou 28 jours, selon la plus longue durée, avant la randomisation sauf jusqu'à 20 mg de prednisone quotidienne ou équivalent
• Atteinte active connue du système nerveux central (SNC) par le lymphome, incluant une atteinte leptoméningée
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative actuellement active, telle qu'une arythmie non contrôlée, ou une insuffisance cardiaque de classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA), ou des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le dépistage
• Maladie hépatique cliniquement significative, incluant une hépatite active, un abus d'alcool actuel, ou une cirrhose
• Antécédents de réactions allergiques sévères ou anaphylactiques à une thérapie par anticorps monoclonal ou bi-spécifique anti-CD20, ou allergie ou intolérance significative connue à tout composant ou excipient constitutif du traitement de l'étude (et leurs excipients) et/ou d'autres produits de la même classe
• Maladie non contrôlée cliniquement significative
• Infection active non contrôlée nécessitant des antibiotiques systémiques
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (excluant les infections fongiques des lits unguéaux) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude
• Trouble convulsif actuel nécessitant un traitement
• Neuropathie périphérique (sensorielle) grade > 1 à l'exception de la neuropathie directement liée au lymphome (par exemple, compression nerveuse par tumeur)
• Autre malignité active. Les patients avec une malignité antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime investigational sont éligibles pour cet essai
• Chirurgie majeure récente (dans les 4 semaines) avant le début de la thérapie de l'étude, autre que pour diagnostic
• Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients avec une infection VHB passée (définie comme antigène de surface VHB [HBsAg] négatif et anticorps anti-core VHB [HBcAb] positif) sont éligibles si l'ADN du VHB est indétectable. Les patients positifs pour l'anticorps VHC sont éligibles si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC. Les tests doivent être effectués uniquement chez les patients suspectés d'avoir des infections ou des expositions
• Infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les sujets qui ont une charge virale VIH indétectable ou non quantifiable avec CD4 > 200 et sont sous thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) sont autorisés. Les tests doivent être effectués uniquement chez les patients suspectés d'avoir des infections ou des expositions
• Maladie à cytomégalovirus (CMV) active (symptomatique)
• Tuberculose (TB) active ou antécédent de traitement complet pour TB active dans les 12 derniers mois
• Antécédent ou leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) actuelle
• Toxicités d'une thérapie anticancéreuse antérieure qui ne se sont pas résolues au grade 0 ou 1 de la terminologie commune pour les critères d'événements indésirables version 5.0 (CTCAE v5.0), à l'exception de l'alopécie
• Femmes uniquement : Enceintes ou allaitantes
• Incapable de tolérer les injections SC
• Toute autre condition qui, selon l'Investigator, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité avec les procédures de l'étude clinique
• Participants potentiels qui, selon l'opinion de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de respecter toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)