Epcoritamab, Rituximab, Gemcitabin a Oxaliplatina (R-GemOx) jako záchranná terapie před autologní transplantací kmenových buněk při léčbě relabujícího/refrakterního difuzního velkobuněčného B-lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Dokumentovaný informovaný souhlas účastníka a/nebo právně oprávněného zástupce.

  • Asent, pokud je to vhodné, bude získán podle institucionálních pokynů

• Souhlas s použitím archivované tkáně z diagnostických nádorových biopsií

  • Pokud není k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem hlavního vyšetřovatele studie (PI)
• Věk: ≥ 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologicky potvrzená diagnóza DLBCL, nespecifikovaná (NOS), transformace indolentního B-buněčného lymfomu, vysoce maligní B-buněčný lymfom (HGBCL), NOS, primární mediastinální velkobuněčný B-buněčný lymfom (PMBCL)

• Biopsií prokázané relabované nebo refrakterní onemocnění po 1 předchozí linii chemoimunoterapie a:

  • Pacienti bez předchozí léčby CAR (Kohorta 1)

    • Pokud primárně refrakterní, nebo relabovali do 12 měsíců a nejsou způsobilí pro nebo nejsou ochotni podstoupit CD19-řízenou CAR-T buněčnou terapii
    • Pokud relabovali po 12 měsících

  • Pacienti s předchozí léčbou CAR (Kohorta 2)

    • Pokud relabovali nebo jsou refrakterní na CD19-řízenou CAR T buněčnou terapii
• Měřitelné onemocnění na výpočetní tomografii (CT), definované jako uzlinové ložisko větší než 1,5 cm v nejdelší ose nebo mimouzlinové ložisko větší než 1,0 cm v nejdelší ose A základní fluorodeoxyglukóza-pozitronová emisní tomografie (FDG-PET) musí prokázat pozitivní lézi kompatibilní s CT definovanými anatomickými nádorovými ložisky
• Považováni za způsobilé pro vysokodávkovanou chemoterapii následovanou ASCT
• Plně zotavení z akutních toxických účinků (kromě alopecie) na ≤ stupeň 1 po předchozí protinádorové terapii
• Pozitivní na CD20 pomocí imunohistochemie

• Bez postižení kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm³

  • POZNÁMKA: Růstové faktory nejsou povoleny do 14 dnů před hodnocením ANC, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocněním

• Bez postižení kostní dřeně: Destičky ≥ 100 000/mm³. S postižením kostní dřeně: Destičky ≥ 75 000/mm³

  • POZNÁMKA: Transfuze destiček nejsou povoleny do 14 dnů před hodnocením destiček, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocněním

• Hemoglobin ≥ 8 g/dL

  • POZNÁMKA: Transfuze červených krvinek nejsou povoleny do 14 dnů před hodnocením hemoglobinu, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocněním

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)

  • Pokud jaterní postižení lymfomem nebo Gilbertova choroba: ≤ 3 × ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN
• Clearance kreatininu ≥ 45 ml/min podle 24hodinového testu moči nebo Cockcroft-Gaultova vzorce
• Pokud nejsou užívány antikoagulancia: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN. Pokud je na antikoagulační terapii: PT musí být v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií
• Pokud nejsou užívány antikoagulancia: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Pokud je na antikoagulační terapii: aPTT musí být v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií

• Sérologicky negativní na HIV antigen/protilátku (Ag/Ab) kombinaci, virus hepatitidy C (HCV), aktivní virus hepatitidy B (HBV) (negativní povrchový antigen) NEBO

  • Pokud séropozitivní na HIV, HCV nebo HBV, musí být provedena kvantifikace nukleové kyseliny. Virová nálož musí být nedetekovatelná.

HIV infikovaní pacienti na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii

• Splňuje další institucionální a federální požadavky na titry infekčních onemocnění

  • Poznámka: Testování infekčních onemocnění musí být provedeno do 28 dnů před 1. dnem studijní terapie
• Ženy v reprodukčním věku (WOCBP): negativní těhotenský test z moči nebo séra. Pokud je test moči pozitivní nebo nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test ze séra

• Souhlas žen a mužů v reprodukčním věku* používat účinnou metodu antikoncepce nebo zdržet se heterosexuálního styku po dobu trvání studie a po ukončení studijní léčby, jak je popsáno níže odděleně pro muže a ženy.

  • Účastnice musí zůstat zdrženlivé nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce gemcitabinu, 9 měsíců po poslední dávce oxaliplatiny a 12 měsíců po poslední dávce rituximabu, 12 měsíců po poslední dávce epkoritamabu a 3 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je aplikovatelné), podle toho, co je delší. Ženy se musí během stejného období zdržet darování vajíček.

    • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují oboustrannou tubární ligaci, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepci inhibující ovulaci, hormonální nitroděložní tělíska a měděná nitroděložní tělíska.
    • Hormonální antikoncepční metody musí být doplněny bariérovou metodou.

  • Pro mužské účastníky: souhlas zůstat zdrženlivým (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

    • S partnerkou v reprodukčním věku nebo těhotnou partnerkou musí mužští účastníci zůstat zdrženliví nebo používat kondom plus další antikoncepční metodu, které společně vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce epkoritamabu, 6 měsíců po poslední dávce oxaliplatiny, 3 měsíce po poslední dávce gemcitabinu, 12 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo 2 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je aplikovatelné), podle toho, co je delší. Mužští účastníci se musí během stejného období zdržet darování spermatu.
    • Pokud partnerka otěhotní nebo má podezření na těhotenství během léčby nebo do 12 měsíců po poslední dávce studijního zásahu, musí být vyšetřovatel okamžitě informován. Vyšetřovatel může chtít sledovat těhotenství a může požádat partnerku, aby podepsala souhlas, aby vyšetřovatel nebo zástupce mohl shromažďovat informace o výsledku těhotenství.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu jednotlivce. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaný styk nejsou adekvátními metodami antikoncepce.
  • Reprodukční potenciál definován jako ne trvale chirurgicky sterilizovaný (muži a ženy) nebo bez menstruace > 1 rok (pouze ženy). Podle této definice je účastnice s tubární ligací považována za osobu s reprodukčním potenciálem.
  • Reprodukční potenciál definován jako ne chirurgicky sterilizovaný (muži a ženy) nebo bez menstruace > 1 rok (pouze ženy)
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: Dosáhnutí objektivní odpovědi podle Luganské klasifikace 2014 na konci záchranné terapie
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: Absence nesouvisející toxicity, která nebyla přítomna na začátku a která by mohla nepříznivě ovlivnit účast/podávání epkoritamabu
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: Zotavení z toxicit ASCT u pacientů, kteří podstoupili ASCT. Včetně: ambulantní stav, schopnost normálně pít a jíst a nepotřebovat nitrožilní hydrataci před 1. dnem 1. cyklu konsolidační terapie
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: Zahájí léčbu mezi dnem +30 a dnem +60 po ASCT nebo po ukončení záchranné terapie u těch s CR/PR, kteří nepokračují k ASCT
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: ECOG ≤ 2 během screeningového období
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: ANC ≥ 1 000/mm³ do 14 dnů před 1. dnem konsolidace
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: Destičky ≥ 75 000/mm³ do 14 dnů před 1. dnem konsolidace
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN), NEBO pokud Gilbertova choroba: ≤ 3× ULN, do 14 dnů před 1. dnem konsolidace
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: AST ≤ 2,5 × ULN, NEBO pokud jaterní postižení lymfomem: AST ≤ 5 × ULN, do 14 dnů před 1. dnem konsolidace
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: ALT ≤ 2,5 × ULN, NEBO pokud jaterní postižení lymfomem: ALT ≤ 5 × ULN, do 14 dnů před 1. dnem konsolidace
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min do 14 dnů před 1. dnem konsolidace
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: Žádná aktivní infekce ≥ stupně 3 do 14 dnů před 1. dnem konsolidace
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: Žádný jiný aktivní maligní nádor vyžadující léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který podstoupil potenciálně kurativní terapii, nebo cervikální karcinom in situ
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: Žádné symptomatické srdeční onemocnění (včetně symptomatické ventrikulární dysfunkce, symptomatické ischemické choroby srdeční a symptomatických arytmií), cerebrovaskulární příhoda/cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: Žádné postižení centrálního nervového systému lymfomem, včetně leptomeningeálního postižení
• KONSOLIDACE S EPCORITAMABEM: Žádná anamnéza nebo současná progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

Kritéria pro vyloučení:

• Autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk do 1 roku před 1. dnem studijní terapie
• Chemoterapie, biologická terapie, imunoterapie do 21 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší pro neradiační terapii) před 1. dnem studijní terapie kromě jediného cyklu R-GemOx
• Obdržel nebo plánuje radioterapii kromě paliativní radiace na nereferenční léze nebo větší chirurgický zákrok do 4 týdnů před 1. dnem studijní terapie
• Předchozí transplantace pevného orgánu

• Očkování živými vakcínami do 4 týdnů před první dávkou studijního léku nebo se očekává potřeba jakéhokoli živého očkování během účasti ve studii včetně nejméně 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

  • COVID-19 nereplikující se adenovirové vakcíny jsou povoleny s minimálním obdobím 3 dnů mezi vakcínou a dávkou studijní léčby
• Aktivní užívání léků známých ke snížení počtu nebo aktivity T-buněk nebo jiná souběžná imunosupresivní medikace do 5 poločasů nebo 28 dnů, podle toho, co je delší, před randomizací kromě až 20 mg prednisonu denně nebo ekvivalentu
• Známé aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem, včetně leptomeningeálního postižení
• Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, nebo New York Heart Association (NYHA) srdeční selhání třídy III-IV, nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu do 6 měsíců od screeningu
• Klinicky významné jaterní onemocnění, včetně aktivní hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy
• Anamnéza závažných alergických nebo anafylaktických reakcí na monoklonální nebo bispecifickou protilátkovou terapii anti CD20, nebo známá významná alergie nebo intolerance na jakoukoli složku nebo pomocné látky studijní léčby (a jejich pomocných látek) a/nebo jiné produkty stejné třídy
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Aktivní nekontrolovaná infekce vyžadující systémová antibiotika
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Současná porucha záchvatů vyžadující terapii
• Periferní (senzorická) neuropatie stupně > 1 s výjimkou neuropatie přímo související s lymfomem (např. komprese nervu nádorem)
• Jiný aktivní maligní nádor. Pacienti s předchozím nebo současným maligním nádorem, jehož přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti vyšetřovaného režimu, jsou způsobilí pro tuto studii
• Nedávný větší chirurgický zákrok (do 4 týdnů) před zahájením studijní terapie, kromě diagnostického
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s minulou infekcí HBV (definováno jako negativní povrchový antigen HBV [HBsAg] a pozitivní protilátka proti jádru hepatitidy B [HBcAb]) jsou způsobilí, pokud je HBV DNA nedetekovatelná. Pacienti pozitivní na protilátku proti HCV jsou způsobilí, pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA). Testování má být provedeno pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozice
• Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Subjekty, které mají nedetekovatelnou nebo neměřitelnou HIV virovou nálož s CD4 > 200 a jsou na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART), jsou povoleny. Testování má být provedeno pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozice
• Aktivní (symptomatické) onemocnění cytomegalovirem (CMV)
• Aktivní tuberkulóza (TB) nebo anamnéza dokončené léčby aktivní TB během posledních 12 měsíců
• Anamnéza nebo současná progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
• Toxicity z předchozí protinádorové terapie, které se nezhojily na stupeň 0 nebo 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5.0 (CTCAE v5.0), s výjimkou alopecie
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Neschopnost tolerovat subkutánní injekce
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku vyšetřovatele kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu bezpečnostních obav ohledně postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru vyšetřovatele nemusí být schopni dodržet všechny studijní postupy (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)