HIV／エイズにおける炎症-InflammAIDS (InflammAIDS)

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、ヒトにおけるAIDS（後天性免疫不全症候群）の病因物質である。 HIV/AIDSの出現から40年が経過した現在でも、HIVは人類にとって重要な脅威であり、主要な公衆衛生上の問題である。 UNAIDSの最新報告によると、パンデミック開始以来、約8,000万人がHIVに感染し、3,600万人がAIDS関連疾患で死亡している。 チリもHIV/AIDSのシンデミックから免れておらず、COVID-19パンデミックによる診断制限にもかかわらず、HIV感染は2010年の確認症例2,982件から、2020年と2021年にはそれぞれ4,446件および5,031件の新規確認感染症例という大幅な増加を経験している。 診断された個人の大半は抑制治療を受けているが、チリにおける新規HIV感染症例の重要な45％は、感染の後期段階（主にAIDS段階）で検出されており、これは生活の質の低下と関連する状態である。 さらに、チリのPLWHの70％は15〜49歳の成人に対応するが、垂直感染または水平感染により感染を獲得したHIVと共に生きる児童および思春期の若者の数は無視できず、50歳以上の人口も増加している。 重要なことに、チリの医療機関を訪れる患者の半数以上が、心血管疾患（CVD）、2型糖尿病、死亡を含む不良な臨床転帰と関連する既知の危険因子であるメタボリックシンドロームを呈していると推定されている。 併用抗レトロウイルス療法（ART）の出現は、HIV感染に関連する罹患率と死亡率を低下させることにより、PLWHの予後を革命的に変化させた。 ARTが検出限界以下に循環ウイルスRNAレベル（ウイルス量）を抑制する成功は、主に活性化CD4+ T細胞で起こる活性ウイルス複製の抑制によるものである。 しかしながら、血漿中の検出不能なウイルス量にもかかわらず、ARTの中断は、いわゆる潜伏リザーバー（記憶CD4+ T細胞）により数週間以内にウイルスリバウンドを引き起こす。これらは組み込まれた、転写サイレンシングされた、複製能を持つプロウイルスDNAを保持している。 さらに、静止記憶CD4+ T細胞は免疫監視を回避し、ARTの影響に対して不応答であり、長寿命でクローン増殖を起こすため、ウイルス持続の理想的なニッチとなる。 潜伏リザーバーは感染後数時間以内に確立され、ARTによる成功したウイルス抑制にもかかわらず、異なる解剖学的ニッチ（肺、腸管関連リンパ組織、リンパ節、中枢神経系、脂肪組織を含む）に持続し、活性化刺激により、潜伏状態が逆転してウイルスリバウンドとそれに続く臨床的悪化を引き起こす。 単球およびマクロファージとそれらのHIV複製および持続における役割 CD4+ T細胞は、HIVが潜伏リザーバーを確立し長期間持続できる唯一の細胞型ではない。 実際に、増加するエビデンスは、単球由来マクロファージ（MDM）を含む異なる組織常在マクロファージが、抑制ART下の個体においてHIV DNA、RNA、およびタンパク質を含み、M指向性HIVがART中断時に検出可能であることを示している。 単球はまた、感染中に複数の組織に播種するために移動するため、HIV拡散において重要な役割を果たす。 さらに、マクロファージは未治療感染中、特にCD4+ T細胞が枯渇する後期段階において、ウイルス血症の主要な駆動因子として重要な役割を果たす。 終末分化非分裂細胞に対応するMDMとは対照的に、ミクログリア（CNS常在マクロファージ）は自己再生を起こし、生涯にわたって脳内に維持される。 したがって、HIV感染マクロファージおよびミクログリアも、抑制ART下であっても、ウイルス持続と組織損傷に寄与する長期的組織リザーバーとして機能する。 抑制ARTはPLWHが正常またはほぼ正常な寿命を達成することを可能にしているが、これは必ずしも正常な健康寿命または健康的な加齢を伴うわけではない。 実際に、HIV持続は、炎症性サイトカインの分泌増加と関連する慢性免疫活性化および炎症と関連している。 一方で、持続的な炎症状態は、微生物転移を引き起こし、それがさらに炎症を増加させる、消化管などの組織の損傷を悪化させる。 この持続的に活性化された免疫学的状態は、PLWHが非AIDS定義疾患を発症しやすくし、これは免疫老化に関連する疾患に対応し、したがって、主に高齢者集団で観察される。 実際に、持続的HIV感染および長期的ART治療は、メタボリックシンドローム、心血管疾患、2型糖尿病、神経認知障害などの発症と関連している。 このように、IL-6、sCD14、sCD163などの単球およびマクロファージ活性化に関連する炎症マーカーは、非AIDS定義疾患の発症に対して非常に予測的であり、これらの細胞のHIV感染および発症における重要な役割をさらに強調している。 加えて、中枢神経系、特にミクログリアにおけるHIV感染および持続は、抑制ARTにもかかわらず約50％のHIV陽性患者で起こるHIV関連神経認知障害（HAND）の発症と関連している。 分子および細胞基盤は完全に理解されるには程遠いが、PLWHにおける持続的免疫活性化および慢性炎症は、ディスバイオシスおよび微生物転移、共感染、HIV複製および産生を含む異なる状態の組み合わせから生じることを示すエビデンスがある。 感染初期に、HIVが粘膜性腸管を攻撃し、記憶CD4+ T細胞の強い枯渇と腸上皮の破壊を生成し、ディスバイオシスと微生物転移を通じた循環への細菌成分の放出の両方を引き起こすことが報告されている。 このように、エビデンスは、PLWHが健康対照と比較して、炎症促進性細菌（例：プレボテラ）の増加および抗炎症細菌（例：バクテロイデス）の減少を伴う変化した腸内細菌叢を有することを示唆している。 さらに、転移したグラム陰性菌のLPSは、単球およびマクロファージの表面に存在するまたは可溶性のCD14に結合し、TLR4を介した強い免疫活性化とIL-6、IL-1β、TNF-αなどの炎症性サイトカインの産生を引き起こす。 PLWHにおける持続的免疫活性化および炎症状態は、C型肝炎およびB型肝炎ウイルス（HCVおよびHBV）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン・バール・ウイルス（EBV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）を含む他のウイルスとの共感染によっても支持される。 例えば、いくつかの研究は、HIV/HCV共感染患者が、単独感染個体と比較して、IL-6およびsCD14を含む炎症促進マーカーのより高いレベルを呈することを報告している。 さらに、CMV感染は、少なくとも腸管における細菌転移および炎症を促進し、それがHIV標的細胞を引き寄せ、細胞性疲弊またはPD-L1およびIL-10分泌などの抑制免疫経路を促進することにより、HIV感染および持続に寄与することが広く示されている。これらはHIV感染細胞の生存を有利にする。 肺の肺胞マクロファージ、中枢神経系のミクログリア、または尿道の尿道マクロファージを含む組織常在マクロファージは、ウイルスの長期的リザーバーとして機能し、HIV関連発症の主要なプレイヤーとして提案されている。 実際に、抑制ART下の患者において、HIV DNA、RNA、タンパク質、および完全なウイルスを保有するマクロファージが検出されている。 興味深いことに、細胞関連HIV RNAの存在は、完全プロウイルスのサイズとは関連せず、全身性炎症と関連しており、ウイルス転写およびHIV RNA代謝（これらはARTの標的ではない）が免疫活性化および炎症の重要な駆動因子であることを示唆している。 現在のART薬のいずれもウイルスRNA代謝（転写、処理、または核輸出）を標的としないため、リザーバーからの細胞におけるHIV RNAの連続的発現および細胞質蓄積は、抑制ARTにもかかわらずPLWHにおける慢性炎症を永続させる骨髄系細胞活性化の主要な寄与因子である可能性がある。 炎症性サイトカインにより誘導されるB細胞の過剰活性化は、高ガンマグロブリン血症、増加した多クローン性B細胞活性化、増加した細胞ターンオーバー、活性化マーカー（CD70、CD71、CD80およびCD86）の発現、形質芽細胞への分化の増加、自己抗体の産生増加、およびB細胞悪性腫瘍の頻度増加を特徴とする。 次世代シーケンシング技術の現在の進歩は、免疫グロブリン遺伝子の完全なV(D)J再配列の評価、すなわちB細胞レパートリーの評価を可能にした。 最近の研究は、PLWHの抗体において、V遺伝子ファミリー使用のシフト、より高い程度の体細胞高変異、およびより長い重鎖（CDRH3）を検出した。 しかしながら、レパートリーの相違の役割、およびそれがメタボリックシンドロームなどの他の非AIDS定義疾患の存在によって影響を受けるかどうかは、ほとんど未探査のままである。メタボリックシンドロームは、5つの構成要素のうち少なくとも3つを有することと定義される：腹囲の増加（女性≥88 cm、男性≥102 cm）、高トリグリセリド（≥150 mg/dL）または高トリグリセリドに対する薬物治療、低HDLコレステロール（男性≤40 mg/dL、女性50）または低HDLに対する薬物治療；高血圧（収縮期≥130 mm Hgまたは拡張期≥85 mm Hg）または高血圧薬物治療、および空腹時血糖上昇（≥100 mg/dL）または高血糖に対する薬物治療。 メタボリックシンドロームは、不良な臨床転帰と関連し、心血管疾患（CVD）発症のリスクを2倍にし、CVD診断後5〜10年での2型糖尿病発症のリスクを5倍にする。 一般集団からの成人で、メタボリックシンドロームの構成要素を有する者は、以前のCVD歴に関わらず、シンドロームのない者と比較して心血管イベントで死亡する可能性が2倍である。 PLWHにおけるメタボリックシンドロームの有病率は11〜48％の範囲であるが、この有病率がPLWHにおいて一般集団よりも高いかどうかは依然として不確かである。 脂肪細胞が構成的にIL-6およびTNF-αを分泌するため、内臓脂肪組織の蓄積は全身性炎症に寄与する主要な身体構成要素の一つであり、したがって、PLWHにおける慢性炎症の重要な寄与因子である可能性がある。 さらに、複製能を持つHIVが脂肪組織由来CD4+ T細胞および脂肪組織間質血管細胞から単離されており、脂肪組織がウイルスの重要なリザーバーに対応することを示している。 脂肪組織内のT細胞およびマクロファージはHIV感染に対して感受性があるが、HIV感染に関連するメタボリックシンドロームにおいて免疫細胞がどのように活性化されるかは依然として不明である。 最後の国民健康調査によると、チリ人口の40％がメタボリックシンドロームを有し、我々の推定に基づくと、我々のセンターを訪れるPLWHの少なくとも半数が同じ健康状態に苦しんでいる。 残念ながら、チリからは、PLWHの生活の質を条件付ける重要な側面、すなわち免疫および炎症状態、ウイルスリザーバー、およびそれらがメタボリックシンドロームと共にどのように患者の臨床転帰を決定するかに関するエビデンスはない。重要なことに、慢性HIV感染による持続的炎症に関連する不健康な加齢は、チリなどの資源制限国において特に重要である医療システムを圧倒することが予想される。