Inflamación en VIH/SIDA-InflammAIDS (InflammAIDS)

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), como agente etiológico del SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) en humanos.
Cuarenta años desde la aparición del VIH/SIDA, el VIH aún representa una amenaza importante para la población humana y un gran problema de salud pública.
Según el último informe de ONUSIDA, cerca de 80 millones de personas han sido infectadas por el VIH y 36 millones han muerto por una enfermedad relacionada con el SIDA desde el inicio de la pandemia.
Chile no ha estado exento de la sindemia del VIH/SIDA, experimentando un aumento importante en las infecciones por VIH de 2.982 casos confirmados en 2010 a 4.446 y 5.031 nuevas infecciones confirmadas en 2020 y 2021, respectivamente, a pesar de las restricciones en el diagnóstico impuestas por la pandemia de COVID-19.
Aunque la mayoría de los individuos diagnosticados están bajo tratamiento supresor, un importante 45% de las nuevas infecciones por VIH en Chile se detectan en etapas tardías de la infección (principalmente en la etapa del SIDA), una condición asociada con una menor calidad de vida.
Además, mientras el 70% de las PVVIH en Chile corresponden a adultos de 15 a 49 años, existe un número no despreciable de niños y adolescentes que viven con el VIH, que adquirieron la infección tanto vertical como horizontalmente, así como una población creciente de 50 años o más.
Es importante destacar que se estima que más de la mitad de los pacientes que visitan los centros de salud chilenos presentan síndrome metabólico, un factor de riesgo conocido para otras afecciones asociadas con un mal resultado clínico, incluyendo enfermedad cardiovascular (ECV), diabetes tipo 2 y muerte.
La llegada de la terapia antirretroviral combinada (TAR) ha revolucionado el pronóstico de las PVVIH al disminuir la morbilidad y mortalidad asociadas con la infección por VIH.
El éxito del TAR en suprimir los niveles de ARN viral circulante (carga viral) por debajo de los límites de detección se debe a la inhibición de la replicación viral activa, que ocurre principalmente en células T CD4+ activadas.
Sin embargo, a pesar de una carga viral indetectable en plasma, la interrupción del TAR conduce a un rebote viral en semanas debido al llamado reservorio latente (células T CD4+ de memoria), que portan ADN proviral integrado, silenciado transcripcionalmente y competente para la replicación.
Además, las células T CD4+ de memoria en reposo evaden la vigilancia inmunológica, son refractarias a los efectos del TAR, son de larga vida y sufren expansión clonal, convirtiéndolas en un nicho ideal para la persistencia viral.
El reservorio latente se establece en horas posteriores a la infección y persiste en diferentes nichos anatómicos (incluyendo pulmones, tejido linfoide asociado al intestino, ganglios linfáticos, sistema nervioso central y tejido adiposo), a pesar de la supresión viral exitosa por el TAR y, ante un estímulo de activación, la latencia se revierte llevando a un rebote viral con posterior deterioro clínico.
Monocitos y macrófagos y su papel en la replicación y persistencia del VIH Las células T CD4+ no son el único tipo celular en el que el VIH es capaz de establecer un reservorio latente y persistir por períodos prolongados.
De hecho, hay evidencia creciente que muestra que los macrófagos derivados de monocitos (MDM), incluyendo diferentes macrófagos residentes en tejidos, contienen ADN, ARN y proteínas del VIH en individuos bajo TAR supresor y se puede detectar VIH M-trópico tras la interrupción del TAR.
Los monocitos también juegan un papel crítico en la diseminación del VIH ya que migran para sembrar múltiples tejidos durante la infección.
Además, los macrófagos juegan un papel crítico durante la infección no tratada, particularmente en etapas tardías cuando las células T CD4+ están agotadas, siendo los principales impulsores de la viremia.
En contraste con los MDM, que corresponden a células terminalmente diferenciadas y no divisibles, la microglía (los macrófagos residentes del SNC) se autorenovan y se mantienen en el cerebro durante toda la vida.
Por lo tanto, los macrófagos y la microglía infectados por el VIH también sirven como reservorios tisulares a largo plazo contribuyendo a la persistencia viral y al daño tisular incluso bajo TAR supresor.
Aunque el TAR supresor está permitiendo a las PVVIH alcanzar esperanzas de vida normales o casi normales, esto no necesariamente va acompañado de un período de salud normal o un envejecimiento saludable.
De hecho, la persistencia del VIH está asociada con una activación inmune crónica e inflamación vinculada a una mayor secreción de citoquinas proinflamatorias.
Por otro lado, un estado persistente de inflamación exacerba el daño en tejidos, como el tracto gastrointestinal, resultando en translocación microbiana, lo que aumenta aún más la inflamación.
Este estado inmunológico persistentemente activado predispone a las PVVIH a desarrollar enfermedades no definitorias de SIDA, que corresponden a afecciones relacionadas con la inmunosenescencia y por lo tanto, mayormente observadas en la población que envejece.
De hecho, la infección persistente por VIH y el tratamiento a largo plazo con TAR se han asociado con el desarrollo de síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, trastornos neurocognitivos, entre otros.
Como tal, los marcadores inflamatorios asociados con la activación de monocitos y macrófagos como IL-6, sCD14 y sCD163 son altamente predictivos para el desarrollo de enfermedades no definitorias de SIDA, destacando aún más los roles importantes de estas células en la infección y patogénesis del VIH.
Además, la infección y persistencia del VIH en el sistema nervioso central, particularmente en la microglía, está asociada con el desarrollo de trastornos neurocognitivos asociados al VIH (HAND), que ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes VIH+ a pesar del TAR supresor.
Aunque las bases moleculares y celulares están lejos de ser completamente comprendidas, hay evidencia que muestra que la activación inmune persistente y la inflamación crónica en las PVVIH resultan de la combinación de diferentes condiciones incluyendo disbiosis y translocación microbiana, coinfecciones, replicación y producción del VIH.
Se ha reportado que temprano durante la infección, el VIH ataca la mucosa intestinal generando una fuerte depleción de células T CD4+ de memoria y la disrupción del epitelio intestinal, desencadenando tanto disbiosis como la liberación de componentes bacterianos a la circulación a través de la translocación microbiana.
Como tal, la evidencia sugiere que las PVVIH poseen una microbiota intestinal alterada con aumento de bacterias proinflamatorias (ej., Prevotella) y disminución de bacterias antiinflamatorias (ej., Bacteroides) en comparación con controles sanos.
Además, el LPS de las bacterias Gram-negativas translocadas se une al CD14 tanto soluble como presente en la superficie de monocitos y macrófagos, desencadenando una fuerte activación inmune a través de TLR4 y la producción de citoquinas proinflamatorias como IL-6, IL-1β, TNF-α, entre otras.
Un estado persistente de activación inmune e inflamación en las PVVIH también está respaldado por coinfecciones con otros virus, incluyendo virus de la hepatitis C y B (VHC y VHB), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (VEB) y virus del papiloma humano (VPH).
Por ejemplo, algunos estudios han reportado que los pacientes coinfectados VIH/VHC presentan niveles más altos de marcadores proinflamatorios incluyendo IL-6 y sCD14 en comparación con individuos monoinfectados.
Además, se ha demostrado ampliamente que la infección por CMV contribuye a la infección y persistencia del VIH al menos al promover la translocación bacteriana e inflamación en el intestino, lo que atrae células diana del VIH, y al promover vías inmunológicas inhibitorias, como el agotamiento celular o la secreción de PD-L1 e IL-10, lo que favorece la supervivencia de células infectadas por el VIH.
Los macrófagos residentes en tejidos, incluyendo macrófagos alveolares en el pulmón, microglía en el sistema nervioso central o macrófagos uretrales en la uretra, pueden servir como reservorios a largo plazo para el virus, siendo propuestos como actores clave de la patogénesis asociada al VIH.
De hecho, se han detectado macrófagos que albergan ADN, ARN, proteínas y virus intactos del VIH en pacientes bajo TAR supresor.
Interesantemente, la presencia de ARN del VIH asociado a células pero no el tamaño de los provirus intactos se ha asociado con inflamación sistémica, sugiriendo que la transcripción viral y el metabolismo del ARN del VIH (que no son blanco del TAR) son importantes impulsores de la activación inmune e inflamación.
Dado que ninguno de los fármacos actuales del TAR apunta al metabolismo del ARN viral (transcripción, procesamiento o exportación nuclear), la expresión continua y acumulación citoplasmática del ARN del VIH en células del reservorio podría ser un contribuyente mayor a la activación de células mieloides perpetuando la inflamación crónica en las PVVIH a pesar del TAR supresor.
La hiperactivación de células B inducida por citoquinas proinflamatorias se caracteriza por hipergammaglobulinemia, aumento de la activación policlonal de células B, aumento del recambio celular, expresión de marcadores de activación (CD70, CD71, CD80 y CD86), aumento de la diferenciación a células plasmablasto, aumento de la producción de autoanticuerpos y un aumento en la frecuencia de malignidades de células B.
Los avances actuales en tecnologías de secuenciación de próxima generación han permitido la evaluación del conjunto completo de reordenamientos V(D)J de los genes de inmunoglobulina, también conocido como el repertorio de células B.
Un estudio reciente detectó cambios en el uso de la familia de genes V, mayores grados de hipermutaciones somáticas y cadenas pesadas más largas (CDRH3s) en anticuerpos de PVVIH.
Sin embargo, el papel de las divergencias del repertorio y si está influenciado por la presencia de otras enfermedades no definitorias de SIDA como el síndrome metabólico permanece en gran parte inexplorado. El síndrome metabólico se define como tener al menos tres de cinco componentes: circunferencia de cintura elevada (≥ 88 cm para mujeres, 102 cm para hombres), triglicéridos elevados (≥ 150 mg/dL) o tratamiento farmacológico para triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo (≤ 40 mg/dL para hombres, 50 para mujeres) o tratamiento farmacológico para HDL bajo; presión arterial elevada (sistólica ≥ 130 mm Hg o diastólica ≥ 85 mm Hg) o tratamiento farmacológico hipertensivo, y glucosa en ayunas elevada (≥100 mg/dL) o tratamiento farmacológico para glucosa elevada.
El síndrome metabólico está asociado con un mal resultado clínico ya que duplica el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares (ECV) y quintuplica el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en los 5 a 10 años posteriores al diagnóstico de ECV.
Los adultos, de la población general, con componentes del síndrome metabólico tienen el doble de probabilidades de morir por un evento cardiovascular que aquellos sin el síndrome, independientemente de un historial previo de ECV.
La prevalencia del síndrome metabólico en las PVVIH oscila entre el 11 y el 48%, aunque aún es incierto si esta prevalencia es mayor en las PVVIH que en la población general.
Dado que los adipocitos secretan constitutivamente IL-6 y TNF-α, la acumulación de tejido adiposo visceral es uno de los principales componentes corporales que contribuyen a la inflamación sistémica y por lo tanto, podría ser un contribuyente importante a la inflamación crónica en las PVVIH.
Además, se ha aislado VIH competente para la replicación de células T CD4+ derivadas de tejido adiposo y células del estroma vascular del tejido adiposo indicando que el tejido adiposo corresponde a un reservorio importante para el virus.
Aunque las células T y los macrófagos dentro del tejido adiposo son susceptibles a la infección por VIH, aún se desconoce cómo se activan las células inmunológicas en el síndrome metabólico asociado a la infección por VIH.
Según la última Encuesta Nacional de Salud, el 40% de la población chilena tiene síndrome metabólico y basado en nuestras estimaciones, al menos la mitad de las PVVIH que visitan nuestros centros está sufriendo la misma condición de salud.
Desafortunadamente, no hay evidencia desde Chile respecto a aspectos críticos que condicionan la calidad de vida de las PVVIH incluyendo el estado inmune e inflamatorio, el reservorio viral y cómo ellos, junto con el síndrome metabólico, dictan el resultado clínico de los pacientes. Es importante destacar que el envejecimiento no saludable asociado a la inflamación persistente debido a la infección crónica por VIH se espera que abrume los sistemas de salud siendo particularmente importante en países con recursos limitados como Chile.