Inflammasjon ved hiv/aids-InflammAIDS (InflammAIDS)

Humant immunsviktvirus (HIV), som den etiologiske årsaken til AIDS (Ervervet immunsviktsyndrom) hos mennesker. Førti år siden HIV/AIDS dukket opp, representerer HIV fortsatt en viktig trussel mot den menneskelige befolkningen og et stort folkehelseproblem. Ifølge den siste rapporten fra UNAIDS har nesten 80 millioner individer blitt smittet av HIV og 36 millioner har dødd av en AIDS-relatert sykdom siden pandemiens begynnelse. Chile har ikke vært unntatt fra HIV/AIDS-syndemien, med en betydelig økning i HIV-infeksjoner fra 2 982 bekreftede tilfeller i 2010 til 4 446 og 5 031 nye bekreftede infeksjoner i henholdsvis 2020 og 2021, til tross for restriksjoner i diagnostikk pålagt av COVID-19-pandemien. Selv om de fleste av de diagnostiserte individene er under undertrykkende behandling, blir en betydelig 45 % av de nye HIV-infeksjonene i Chile oppdaget på sen stadier av infeksjonen (hovedsakelig på AIDS-stadiet), en tilstand forbundet med en lavere livskvalitet. Dessuten, mens 70 % av personer som lever med HIV (PLWH) i Chile tilsvarer voksne i alderen 15–49 år, er det et ikke-negligjerbart antall barn og ungdommer som lever med HIV, som har fått infeksjonen både vertikalt eller horisontalt, samt en økende befolkning på 50 år og over. Viktig er det at estimatet viser at mer enn halvparten av pasientene som besøker de chilenske helsesentrene har metabolsk syndrom, en kjent risikofaktor for andre tilstander forbundet med dårlig klinisk utfall, inkludert hjerte- og karsykdom (CVD), type 2-diabetes og død. Fremkomsten av kombinert antiretroviral terapi (ART) har revolusjonert prognosen for PLWH ved å redusere morbiditet og dødelighet forbundet med HIV-infeksjon. Suksessen til ART i å undertrykke sirkulerende viral RNA-nivåer (viral last) under deteksjonsgrensene skyldes hemming av aktiv viral replikasjon, som hovedsakelig skjer i aktiverte CD4+ T-celler. Imidlertid, til tross for en ikke-detecterbar viral last i plasma, fører avbrudd av ART til viral rebound innen uker på grunn av det såkalte latente reservoaret (hukommelses-CD4+ T-celler), som bærer integrert, transkripsjonelt tyst, replikasjonskompetent proviral DNA. Dessuten omgår hvilende hukommelses-CD4+ T-celler immunovervåkning, er refraktære for effektene av ART, er langlivede og gjennomgår klonekspansjon, noe som gjør dem til en ideell nisje for viral persistens. Det latente reservoaret etableres innen timer etter infeksjon og består i forskjellige anatomiske nisjer (inkludert lunger, tarm-assosiert lymfoidvev, lymfeknuter, sentralnervesystemet og fettvev), til tross for vellykket viral undertrykkelse av ART, og ved en aktiveringsstimulus reverseres latens, noe som fører til viral rebound med påfølgende klinisk forverring. Monocytter og makrofager og deres rolle i HIV-replikasjon og persistens CD4+ T-celler er ikke den eneste celletypen der HIV er i stand til å etablere et latent reservoar og bestå i lang tid. Det er faktisk økende bevis som viser at monocyt-avledede makrofager (MDM), inkludert forskjellige vev-residente makrofager, inneholder HIV-DNA, RNA og proteiner hos individer under undertrykkende ART, og M-tropisk HIV kan detekteres ved ART-avbrudd. Monocytter spiller også en kritisk rolle i HIV-spredning da de migrerer for å så flere vev under infeksjon. Dessuten spiller makrofager en kritisk rolle under ubehandlet infeksjon, spesielt på sen stadier når CD4+ T-celler er utarmet, og er de viktigste drivkreftene for viremi. I motsetning til MDM, som tilsvarer terminalt differensierte ikke-delende celler, gjennomgår mikroglia (CNS-residente makrofager) selvfornyelse og opprettholdes i hjernen hele livet. Derfor tjener HIV-infiserte makrofager og mikroglia også som langvarige vevreservoarer som bidrar til viral persistens og vevskade selv under undertrykkende ART. Selv om undertrykkende ART gjør at PLWH kan oppnå normal eller nesten normal levealder, er dette ikke nødvendigvis ledsaget av en normal helsespenn eller et sunt aldring. Faktisk er HIV-persistens forbundet med en kronisk immunaktivering og inflammasjon knyttet til en økt utskillelse av proinflammatoriske cytokiner. På den annen side forverrer en vedvarende inflammasjonstilstand skade i vev, som i mage-tarmkanalen, noe som resulterer i mikrobiell translokasjon, som ytterligere øker inflammasjon. Denne vedvarende aktiverte immunologiske statusen predisponerer PLWH til å utvikle ikke-AIDS-definerende sykdommer, som tilsvarer lidelser relatert til immunsenesens og derfor hovedsakelig observeres i den aldrende befolkningen. Faktisk har vedvarende HIV-infeksjon og langvarig ART-behandling blitt assosiert med utvikling av metabolsk syndrom, hjerte- og karsykdommer, type 2-diabetes, nevrokognitive lidelser, blant annet. Som sådan er inflammasjonsmarkører assosiert med monocyt- og makrofagaktivering, som IL-6, sCD14 og sCD163, svært prediktive for utvikling av ikke-AIDS-definerende sykdommer, noe som ytterligere understreker de viktige rollene til disse cellene i HIV-infeksjon og patogenese. I tillegg er HIV-infeksjon og persistens i sentralnervesystemet, spesielt i mikroglia, assosiert med utvikling av HIV-assosierte nevrokognitive lidelser (HAND), som forekommer hos omtrent 50 % av HIV+ pasienter til tross for undertrykkende ART. Selv om de molekylære og cellulære grunnlaget er langt fra fullt forstått, er det bevis som viser at vedvarende immunaktivering og kronisk inflammasjon hos PLWH skyldes kombinasjonen av forskjellige forhold, inkludert dysbiose og mikrobiell translokasjon, ko-infeksjoner, HIV-replikasjon og produksjon. Det er rapportert at tidlig under infeksjon angriper HIV den mukosale tarmen og genererer en sterk utarming av hukommelses-CD4+ T-celler og ødeleggelse av tarmepitelet, noe som utløser både dysbiose og frigjøring av bakterielle komponenter til sirkulasjonen gjennom mikrobiell translokasjon. Som sådan tyder bevisene på at PLWH har en endret tarmmikrobiota med økt proinflammatoriske (f.eks. Prevotella) og reduserte antiinflammatoriske bakterier (f.eks. Bacteroides) sammenlignet med friske kontroller. Dessuten binder LPS fra translokerte gram-negative bakterier til CD14, både løselig eller tilstede på overflaten av monocytter og makrofager, og utløser en sterk immunaktivering gjennom TLR4 og produksjon av proinflammatoriske cytokiner som IL-6, IL-1β, TNF-α, blant annet. En vedvarende tilstand av immunaktivering og inflammasjon hos PLWH støttes også av ko-infeksjoner med andre virus, inkludert hepatitt C- og B-virus (HCV og HBV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) og humant papillomavirus (HPV). For eksempel har noen studier rapportert at HIV/HCV-ko-infiserte pasienter har høyere nivåer av proinflammatoriske markører, inkludert IL-6 og sCD14, sammenlignet med mono-infiserte individer. Dessuten har CMV-infeksjon i stor grad vist seg å bidra til HIV-infeksjon og persistens, i det minste ved å fremme bakteriell translokasjon og inflammasjon i tarmen, som tiltrekker HIV-målsceller, og ved å fremme inhibitoriske immunveier, som cellulær utmattelse eller PD-L1 og IL-10-utskillelse, som favoriserer overlevelsen til HIV-infiserte celler. Vev-residente makrofager, inkludert alveolære makrofager i lungene, mikroglia i sentralnervesystemet eller urinrørsmakrofager i urinrøret, kan tjene som langvarige reservoarer for viruset, og er foreslått som nøkkelaktører i HIV-assosiert patogenese. Faktisk er det påvist makrofager som huser HIV-DNA, RNA, proteiner og intakte virus hos pasienter under undertrykkende ART. Interessant er det at tilstedeværelsen av celle-assosiert HIV-RNA, men ikke størrelsen på intakte provirus, har blitt assosiert med systemisk inflammasjon, noe som tyder på at viral transkripsjon og HIV-RNA-metabolisme (som ikke er målrettet av ART) er viktige drivkrefter for immunaktivering og inflammasjon. Siden ingen av de nåværende ART-legemidlene retter seg mot viral RNA-metabolisme (transkripsjon, prosessering eller kjerneeksport), kan den kontinuerlige ekspresjonen og cytoplasmatiske akkumuleringen av HIV-RNA i celler fra reservoaret være en viktig bidragsyter til aktivering av myeloidceller som opprettholder kronisk inflammasjon hos PLWH til tross for undertrykkende ART. Hyperaktivering av B-celler indusert av proinflammatoriske cytokiner er karakterisert ved hypergammaglobulinemi, økt polyklonal B-celleaktivering, økt celleslitasje, uttrykk av aktiveringsmarkører (CD70, CD71, CD80 og CD86), økt differensiering til plasmablastceller, økt produksjon av autoantistoffer og en økning i frekvensen av B-cellemaligniteter. De nåværende fremskrittene i neste generasjons sekvenseringsteknologier har muliggjort vurderingen av hele settet av V(D)J-omlegging av immunoglobulin-genene, også kjent som B-celle-repertoaret. En nylig studie påviste endringer i V-genfamiliebruk, høyere grader av somatiske hypermutasjoner og lengre tunge kjeder (CDRH3s) i antistoffer hos PLWH. Imidlertid er rollen til repertoaravvik og om det påvirkes av tilstedeværelsen av andre ikke-AIDS-definerende sykdommer som metabolsk syndrom, stort sett uutforsket. Metabolsk syndrom er definert som å ha minst tre av fem komponenter: økt midjemål (≥ 88 cm for kvinner, 102 cm for menn), økte triglyserider (≥ 150 mg/dL) eller legemiddelbehandling for økte triglyserider, lav HDL-kolesterol (≤ 40 mg/dL for menn, 50 for kvinner) eller legemiddelbehandling for lav HDL; forhøyet blodtrykk (systolisk ≥ 130 mm Hg eller diastolisk ≥ 85 mm Hg) eller hypertensiv legemiddelbehandling, og forhøyet fasteglukose (≥100 mg/dL) eller legemiddelbehandling for forhøyet glukose. Metabolsk syndrom er forbundet med dårlig klinisk utfall ettersom det dobler risikoen for å utvikle hjerte- og karsykdommer (CVD) og femdobler risikoen for utvikling av type 2-diabetes i løpet av 5 til 10 år etter CVD-diagnose. Voksne fra den generelle befolkningen med komponenter av metabolsk syndrom er dobbelt så sannsynlig for å dø av en hjerte- og karhendelse som de uten syndromet, uavhengig av tidligere historie med CVD. Forekomsten av metabolsk syndrom hos PLWH varierer fra 11 til 48 %, selv om det fortsatt er usikkert om denne forekomsten er høyere hos PLWH enn i den generelle befolkningen. Siden adipocytter konstitutivt utskiller IL-6 og TNF-α, er akkumulering av visceralt fettvev en av de største kroppskomponentene som bidrar til systemisk inflammasjon, og derfor kan det være en viktig bidragsyter til kronisk inflammasjon hos PLWH. Dessuten er replikasjonskompetent HIV isolert fra fettvev-avledede CD4+ T-celler og fettvev stromale vaskulære celler, noe som indikerer at fettvev tilsvarer et viktig reservoar for viruset. Selv om T-celler og makrofager innen fettvev er mottakelige for HIV-infeksjon, er det fortsatt ukjent hvordan immunceller aktiveres i metabolsk syndrom assosiert med HIV-infeksjon. Ifølge den siste nasjonale helseundersøkelsen har 40 % av den chilenske befolkningen metabolsk syndrom, og basert på våre estimater lider minst halvparten av PLWH som besøker våre sentre av samme helsetilstand. Dessverre er det ingen bevis fra Chile angående kritiske aspekter som påvirker livskvaliteten til PLWH, inkludert immun- og inflammasjonsstatus, det virale reservoaret og hvordan de, sammen med metabolsk syndrom, dikterer pasientenes kliniske utfall. Viktig er det at det usunne aldringet assosiert med den vedvarende inflammasjonen på grunn av kronisk HIV-infeksjon forventes å overvelde helsevesenet, noe som er spesielt viktig i ressursbegrensede land som Chile.