Inflamação no VIH/SIDA-InflammAIDS (InflammAIDS)

O vírus da imunodeficiência humana (VIH), como agente etiológico da SIDA (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida) em humanos. Quarenta anos após o surgimento do VIH/SIDA, o VIH ainda representa uma importante ameaça para a população humana e um grande problema de saúde pública. De acordo com o último relatório da ONUSIDA, cerca de 80 milhões de indivíduos foram infetados pelo VIH e 36 milhões morreram de uma doença relacionada com a SIDA desde o início da pandemia. O Chile não foi poupado à sindemia do VIH/SIDA, registando um aumento importante nas infeções por VIH de 2.982 casos confirmados em 2010 para 4.446 e 5.031 novas infeções confirmadas em 2020 e 2021, respetivamente, apesar das restrições no diagnóstico impostas pela pandemia de COVID-19. Embora a maioria dos indivíduos diagnosticados esteja sob tratamento supressivo, cerca de 45% das novas infeções por VIH no Chile são detetadas em fases tardias da infeção (principalmente na fase de SIDA), uma condição associada a uma menor qualidade de vida. Além disso, embora 70% das Pessoas que Vivem com VIH (PVVIH) no Chile correspondam a adultos com idades entre 15-49 anos, existe um número não negligenciável de crianças e adolescentes que vivem com VIH, que adquiriram a infeção vertical ou horizontalmente, bem como uma população crescente com 50 anos ou mais. É importante referir que se estima que mais de metade dos pacientes que visitam os centros de saúde chilenos apresentem síndrome metabólica, um fator de risco conhecido para outras condições associadas a um mau resultado clínico, incluindo doenças cardiovasculares (DCV), diabetes tipo 2 e morte. O advento da terapia antirretroviral combinada (TAR) revolucionou o prognóstico das PVVIH ao diminuir a morbilidade e a mortalidade associadas à infeção por VIH. O sucesso da TAR em suprimir os níveis de ARN viral circulante (carga viral) abaixo dos limites de deteção deve-se à inibição da replicação viral ativa, que ocorre principalmente em células T CD4+ ativadas. No entanto, apesar de uma carga viral indetetável no plasma, a interrupção da TAR leva ao ressurgimento viral em semanas devido ao chamado reservatório latente (células T CD4+ de memória), que transportam ADN proviral integrado, silenciado transcricionalmente e competente para a replicação. Além disso, as células T CD4+ de memória em repouso contornam a vigilância imunitária, são refratárias aos efeitos da TAR, são de longa duração e sofrem expansão clonal, tornando-se um nicho ideal para a persistência viral. O reservatório latente é estabelecido em horas após a infeção e persiste em diferentes nichos anatómicos (incluindo pulmões, tecido linfoide associado ao intestino, gânglios linfáticos, sistema nervoso central e tecido adiposo), apesar da supressão viral bem-sucedida pela TAR e, após um estímulo de ativação, a latência é revertida, levando ao ressurgimento viral com subsequente deterioração clínica. Monócitos e macrófagos e o seu papel na replicação e persistência do VIH. As células T CD4+ não são o único tipo celular em que o VIH é capaz de estabelecer um reservatório latente e persistir por períodos prolongados. Com efeito, há evidências crescentes a mostrar que macrófagos derivados de monócitos (MDM), incluindo diferentes macrófagos residentes nos tecidos, contêm ADN, ARN e proteínas do VIH em indivíduos sob TAR supressiva, e o VIH tropismo M pode ser detetado após a interrupção da TAR. Os monócitos também desempenham um papel crítico na disseminação do VIH, uma vez que migram para semear múltiplos tecidos durante a infeção. Além disso, os macrófagos desempenham um papel crítico durante a infeção não tratada, particularmente em fases tardias quando as células T CD4+ estão esgotadas, sendo os principais impulsionadores da viremia. Em contraste com os MDM, que correspondem a células não dividindo terminalmente diferenciadas, a microglia (os macrófagos residentes no SNC) sofre autorrenovação e é mantida no cérebro por toda a vida. Portanto, macrófagos e microglia infetados pelo VIH também servem como reservatórios teciduais de longo prazo, contribuindo para a persistência viral e danos teciduais mesmo sob TAR supressiva. Embora a TAR supressiva esteja a permitir que as PVVIH alcancem uma esperança de vida normal ou quase normal, isto não é necessariamente acompanhado por uma duração de saúde normal ou um envelhecimento saudável. Com efeito, a persistência do VIH está associada a uma ativação imunitária crónica e inflamação ligada a uma secreção aumentada de citocinas pró-inflamatórias. Por outro lado, um estado persistente de inflamação exacerba danos nos tecidos, como o trato gastrointestinal, resultando em translocação microbiana, o que aumenta ainda mais a inflamação. Este estado imunológico persistentemente ativado predispõe as PVVIH a desenvolver doenças não definidoras de SIDA, que correspondem a afecções relacionadas com imunossenescência e, portanto, observadas principalmente na população envelhecida. Com efeito, a infeção persistente por VIH e o tratamento a longo prazo com TAR têm sido associados ao desenvolvimento de síndrome metabólica, doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, distúrbios neurocognitivos, entre outros. Como tal, marcadores inflamatórios associados à ativação de monócitos e macrófagos, como IL-6, sCD14 e sCD163, são altamente preditivos para o desenvolvimento de doenças não definidoras de SIDA, salientando ainda mais os papéis importantes destas células na infeção e patogénese do VIH. Além disso, a infeção e persistência do VIH no sistema nervoso central, particularmente na microglia, está associada ao desenvolvimento de distúrbios neurocognitivos associados ao VIH (HAND), que ocorrem em aproximadamente 50% dos pacientes VIH+ apesar da TAR supressiva. Embora as bases moleculares e celulares estejam longe de ser totalmente compreendidas, há evidências a mostrar que a ativação imunitária persistente e a inflamação crónica nas PVVIH resultam da combinação de diferentes condições, incluindo disbiose e translocação microbiana, coinfecções, replicação e produção do VIH. Tem sido relatado que, no início da infeção, o VIH ataca a mucosa intestinal, gerando uma forte depleção de células T CD4+ de memória e a disrupção do epitélio intestinal, desencadeando tanto disbiose como a libertação de componentes bacterianos para a circulação através da translocação microbiana. Assim, as evidências sugerem que as PVVIH possuem uma microbiota intestinal alterada, com aumento de bactérias pró-inflamatórias (ex., Prevotella) e diminuição de bactérias anti-inflamatórias (ex., Bacteroides) quando comparadas com controlos saudáveis. Além disso, o LPS de bactérias Gram-negativas translocadas liga-se ao CD14, tanto solúvel como presente na superfície de monócitos e macrófagos, desencadeando uma forte ativação imunitária através do TLR4 e a produção de citocinas pró-inflamatórias como IL-6, IL-1β, TNF-α, entre outras. Um estado persistente de ativação imunitária e inflamação nas PVVIH também é suportado por coinfecções com outros vírus, incluindo vírus da hepatite C e B (VHC e VHB), citomegalovírus (CMV), vírus de Epstein-Barr (EBV) e vírus do papiloma humano (HPV). Por exemplo, alguns estudos relataram que pacientes coinfectados com VIH/VHC apresentam níveis mais elevados de marcadores pró-inflamatórios, incluindo IL-6 e sCD14, quando comparados com indivíduos mono infetados. Além disso, tem sido amplamente demonstrado que a infeção por CMV contribui para a infeção e persistência do VIH, pelo menos ao promover a translocação bacteriana e inflamação no intestino, o que atrai células-alvo do VIH, e ao promover vias imunitárias inibitórias, como exaustão celular ou secreção de PD-L1 e IL-10, que favorecem a sobrevivência de células infetadas pelo VIH. Macrófagos residentes nos tecidos, incluindo macrófagos alveolares no pulmão, microglia no sistema nervoso central ou macrófagos uretrais na uretra, podem servir como reservatórios de longo prazo para o vírus, sendo propostos como atores-chave na patogénese associada ao VIH. Com efeito, macrófagos que albergam ADN, ARN, proteínas e vírus intactos do VIH foram detetados em pacientes sob TAR supressiva. Curiosamente, a presença de ARN do VIH associado a células, mas não o tamanho dos provírus intactos, tem sido associada à inflamação sistémica, sugerindo que a transcrição viral e o metabolismo do ARN do VIH (que não são alvo da TAR) são importantes impulsionadores da ativação imunitária e inflamação. Uma vez que nenhum dos atuais fármacos da TAR tem como alvo o metabolismo do ARN viral (transcrição, processamento ou exportação nuclear), a expressão contínua e acumulação citoplasmática do ARN do VIH em células do reservatório pode ser um grande contribuidor para a ativação de células mieloides, perpetuando a inflamação crónica nas PVVIH apesar da TAR supressiva. A hiperativação de células B induzida por citocinas pró-inflamatórias é caracterizada por hipergamaglobulinemia, aumento da ativação policlonal de células B, aumento da renovação celular, expressão de marcadores de ativação (CD70, CD71, CD80 e CD86), aumento da diferenciação para células plasmablasto, aumento da produção de autoanticorpos e um aumento na frequência de neoplasias de células B. Os atuais avanços nas tecnologias de sequenciação de próxima geração permitiram a avaliação do conjunto completo de rearranjo V(D)J dos genes de imunoglobulina, também conhecido como repertório de células B. Um estudo recente detetou mudanças na utilização da família de genes V, graus mais elevados de hipermutações somáticas e cadeias pesadas mais longas (CDRH3s) em anticorpos de PVVIH. No entanto, o papel das divergências no repertório e se é influenciado pela presença de outras doenças não definidoras de SIDA, como a síndrome metabólica, permanece em grande parte inexplorado. A síndrome metabólica é definida como ter pelo menos três de cinco componentes: circunferência da cintura elevada (≥ 88 cm para mulheres, 102 cm para homens), triglicerídeos elevados (≥ 150 mg/dL) ou tratamento medicamentoso para triglicerídeos elevados, colesterol HDL baixo (≤ 40 mg/dL para homens, 50 para mulheres) ou tratamento medicamentoso para HDL baixo; pressão arterial elevada (sistólica ≥ 130 mm Hg ou diastólica ≥ 85 mm Hg) ou tratamento medicamentoso hipertensivo, e glicemia em jejum elevada (≥100 mg/dL) ou tratamento medicamentoso para glicose elevada. A síndrome metabólica está associada a um mau resultado clínico, pois duplica o risco de desenvolver doenças cardiovasculares (DCV) e quintuplica o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 nos 5 a 10 anos após o diagnóstico de DCV. Adultos da população geral com componentes da síndrome metabólica têm o dobro da probabilidade de morrer de um evento cardiovascular do que aqueles sem a síndrome, independentemente de um histórico prévio de DCV. A prevalência da síndrome metabólica em PVVIH varia de 11 a 48%, embora ainda não seja certo se esta prevalência é maior em PVVIH do que na população geral. Uma vez que os adipócitos secretam constitutivamente IL-6 e TNF-α, o acúmulo de tecido adiposo visceral é um dos principais componentes corporais que contribui para a inflamação sistémica e, portanto, pode ser um importante contribuidor para a inflamação crónica nas PVVIH. Além disso, VIH competente para a replicação foi isolado de células T CD4+ derivadas do tecido adiposo e células do estroma vascular do tecido adiposo, indicando que o tecido adiposo corresponde a um importante reservatório para o vírus. Embora as células T e macrófagos dentro do tecido adiposo sejam suscetíveis à infeção por VIH, ainda não se sabe como as células imunitárias são ativadas na síndrome metabólica associada à infeção por VIH. De acordo com o último Inquérito Nacional de Saúde, 40% da população chilena tem síndrome metabólica e, com base nas nossas estimativas, pelo menos metade das PVVIH que visitam os nossos centros sofre da mesma condição de saúde. Infelizmente, não há evidências do Chile sobre aspetos críticos que condicionam a qualidade de vida das PVVIH, incluindo o estado imunológico e inflamatório, o reservatório viral e como estes, juntamente com a síndrome metabólica, ditam o resultado clínico dos pacientes. É importante referir que o envelhecimento não saudável associado à inflamação persistente devido à infeção crónica por VIH espera-se que sobrecarregue os sistemas de saúde, sendo particularmente importante em países com recursos limitados, como o Chile.