Inflammation dans le VIH/SIDA-InflammSIDA (InflammAIDS)

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), en tant qu'agent étiologique du SIDA (syndrome d'immunodéficience acquise) chez l'humain. Quarante ans après l'émergence du VIH/SIDA, le VIH représente toujours une menace importante pour la population humaine et un problème majeur de santé publique. Selon le dernier rapport de l'ONUSIDA, près de 80 millions de personnes ont été infectées par le VIH et 36 millions sont mortes d'une maladie liée au SIDA depuis le début de la pandémie. Le Chili n'a pas été épargné par la syndémie VIH/SIDA, connaissant une augmentation importante des infections à VIH, passant de 2 982 cas confirmés en 2010 à 4 446 et 5 031 nouvelles infections confirmées en 2020 et 2021, respectivement, malgré les restrictions de diagnostic imposées par la pandémie de COVID-19. Bien que la plupart des personnes diagnostiquées soient sous traitement suppressif, 45 % des nouvelles infections à VIH au Chili sont détectées à des stades avancés de l'infection (principalement au stade SIDA), une condition associée à une qualité de vie réduite. De plus, alors que 70 % des PVVIH au Chili sont des adultes âgés de 15 à 49 ans, il existe un nombre non négligeable d'enfants et d'adolescents vivant avec le VIH, qui ont acquis l'infection verticalement ou horizontalement, ainsi qu'une population croissante âgée de 50 ans et plus. Il est important de noter que l'estimation selon laquelle plus de la moitié des patients fréquentant les centres de santé chiliens présentent un syndrome métabolique, un facteur de risque connu pour d'autres conditions associées à un mauvais pronostic clinique, notamment les maladies cardiovasculaires (MCV), le diabète de type 2 et la mort. L'avènement de la thérapie antirétrovirale combinée (TAR) a révolutionné le pronostic des PVVIH en réduisant la morbidité et la mortalité associées à l'infection par le VIH. Le succès du TAR pour supprimer les niveaux d'ARN viral circulant (charge virale) en dessous des limites de détection est dû à l'inhibition de la réplication virale active, qui se produit principalement dans les lymphocytes T CD4+ activés. Cependant, malgré une charge virale indétectable dans le plasma, l'arrêt du TAR conduit à une résurgence virale en quelques semaines en raison du réservoir latent (lymphocytes T CD4+ mémoire), qui contiennent de l'ADN proviral intégré, transcriptionnellement silencieux et capable de se répliquer. De plus, les lymphocytes T CD4+ mémoire au repos échappent à la surveillance immunitaire, sont réfractaires aux effets du TAR, ont une longue durée de vie et subissent une expansion clonale, ce qui en fait une niche idéale pour la persistance virale. Le réservoir latent s'établit en quelques heures après l'infection et persiste dans différentes niches anatomiques (y compris les poumons, le tissu lymphoïde associé à l'intestin, les ganglions lymphatiques, le système nerveux central et le tissu adipeux), malgré une suppression virale réussie par le TAR et, suite à un stimulus d'activation, la latence est inversée, entraînant une résurgence virale avec une détérioration clinique ultérieure. Les monocytes et les macrophages et leur rôle dans la réplication et la persistance du VIH Les lymphocytes T CD4+ ne sont pas le seul type cellulaire dans lequel le VIH est capable d'établir un réservoir latent et de persister pendant de longues périodes. En effet, il existe de plus en plus de preuves montrant que les macrophages dérivés des monocytes (MDM), y compris différents macrophages résidents tissulaires, contiennent de l'ADN, de l'ARN et des protéines du VIH chez les personnes sous TAR suppressif et que le VIH à tropisme M peut être détecté après l'interruption du TAR. Les monocytes jouent également un rôle critique dans la dissémination du VIH car ils migrent pour coloniser de multiples tissus pendant l'infection. De plus, les macrophages jouent un rôle crucial pendant l'infection non traitée, en particulier aux stades avancés lorsque les lymphocytes T CD4+ sont épuisés, étant les principaux moteurs de la virémie. Contrairement aux MDM, qui correspondent à des cellules non divisantes terminées, les microglies (macrophages résidents du SNC) se renouvellent et sont maintenues dans le cerveau toute la vie. Par conséquent, les macrophages et les microglies infectés par le VIH servent également de réservoirs tissulaires à long terme, contribuant à la persistance virale et aux lésions tissulaires même sous TAR suppressif. Bien que le TAR suppressif permette aux PVVIH d'atteindre une espérance de vie normale ou presque normale, cela ne s'accompagne pas nécessairement d'une durée de santé normale ou d'un vieillissement en bonne santé. En effet, la persistance du VIH est associée à une activation immunitaire chronique et à une inflammation liée à une sécrétion accrue de cytokines pro-inflammatoires. D'un autre côté, un état d'inflammation persistant exacerbe les dommages dans les tissus, tels que le tractus gastro-intestinal, entraînant une translocation microbienne, ce qui augmente encore l'inflammation. Cet état immunologique constamment activé prédispose les PVVIH à développer des maladies non définissant le SIDA, qui correspondent à des affections liées à l'immunosénescence et donc, principalement observées dans la population vieillissante. En effet, l'infection persistante par le VIH et le traitement à long terme par le TAR ont été associés au développement du syndrome métabolique, des maladies cardiovasculaires, du diabète de type 2, des troubles neurocognitifs, entre autres. Ainsi, les marqueurs inflammatoires associés à l'activation des monocytes et des macrophages tels que l'IL-6, le sCD14 et le sCD163 sont très prédictifs du développement de maladies non définissant le SIDA, soulignant davantage les rôles importants de ces cellules dans l'infection par le VIH et la pathogénèse. De plus, l'infection et la persistance du VIH dans le système nerveux central, en particulier dans la microglie, sont associées au développement des troubles neurocognitifs associés au VIH (HAND), qui surviennent chez environ 50 % des patients VIH+ malgré un TAR suppressif. Bien que les bases moléculaires et cellulaires soient loin d'être pleinement comprises, il existe des preuves montrant que l'activation immunitaire persistante et l'inflammation chronique chez les PVVIH résultent de la combinaison de différentes conditions, notamment la dysbiose et la translocation microbienne, les co-infections, la réplication et la production du VIH. Il a été rapporté que tôt pendant l'infection, le VIH attaque la muqueuse intestinale, générant une forte diminution des lymphocytes T CD4+ mémoire et la rupture de l'épithélium intestinal, déclenchant à la fois la dysbiose et la libération de composants bactériens dans la circulation par translocation microbienne. Ainsi, les preuves suggèrent que les PVVIH possèdent un microbiote intestinal altéré avec une augmentation des bactéries pro-inflammatoires (par exemple, Prevotella) et une diminution des bactéries anti-inflammatoires (par exemple, Bacteroides) par rapport aux témoins sains. De plus, le LPS des bactéries à Gram négatif translocées se lie au CD14, soluble ou présent à la surface des monocytes et des macrophages, déclenchant une forte activation immunitaire via le TLR4 et la production de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6, l'IL-1β, le TNF-α, entre autres. Un état persistant d'activation immunitaire et d'inflammation chez les PVVIH est également soutenu par les co-infections avec d'autres virus, notamment les virus de l'hépatite C et B (VHC et VHB), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et le virus du papillome humain (VPH). Par exemple, certaines études ont rapporté que les patients co-infectés VIH/VHC présentent des niveaux plus élevés de marqueurs pro-inflammatoires, y compris l'IL-6 et le sCD14, par rapport aux individus mono-infectés. De plus, il a été largement démontré que l'infection à CMV contribue à l'infection et à la persistance du VIH, au moins en favorisant la translocation bactérienne et l'inflammation dans l'intestin, qui attire les cellules cibles du VIH, et en favorisant les voies immunitaires inhibitrices, telles que l'épuisement cellulaire ou la sécrétion de PD-L1 et d'IL-10, qui favorisent la survie des cellules infectées par le VIH. Les macrophages résidents tissulaires, y compris les macrophages alvéolaires dans les poumons, les microglies dans le système nerveux central ou les macrophages urétraux dans l'urètre, peuvent servir de réservoirs à long terme pour le virus, étant proposés comme des acteurs clés de la pathogénèse associée au VIH. En effet, des macrophages hébergeant de l'ADN, de l'ARN, des protéines et des virus intacts du VIH ont été détectés chez des patients sous TAR suppressif. Fait intéressant, la présence d'ARN du VIH associé aux cellules, mais pas la taille des provirus intacts, a été associée à une inflammation systémique, suggérant que la transcription virale et le métabolisme de l'ARN du VIH (qui ne sont pas ciblés par le TAR) sont des moteurs importants de l'activation immunitaire et de l'inflammation. Étant donné qu'aucun des médicaments TAR actuels ne cible le métabolisme de l'ARN viral (transcription, traitement ou export nucléaire), l'expression continue et l'accumulation cytoplasmique de l'ARN du VIH dans les cellules du réservoir pourraient être un contributeur majeur à l'activation des cellules myéloïdes, perpétuant l'inflammation chronique chez les PVVIH malgré un TAR suppressif. L'hyperactivation des lymphocytes B induite par les cytokines pro-inflammatoires est caractérisée par une hypergammaglobulinémie, une activation polyclonale accrue des lymphocytes B, un renouvellement cellulaire accru, l'expression de marqueurs d'activation (CD70, CD71, CD80 et CD86), une différenciation accrue en plasmablastes, une production accrue d'auto-anticorps et une augmentation de la fréquence des tumeurs malignes des lymphocytes B. Les progrès actuels des technologies de séquençage de nouvelle génération ont permis l'évaluation de l'ensemble complet des réarrangements V(D)J des gènes des immunoglobulines, également connu sous le nom de répertoire des lymphocytes B. Une étude récente a détecté des changements dans l'utilisation des familles de gènes V, des degrés plus élevés d'hypermutations somatiques et des chaînes lourdes plus longues (CDRH3) dans les anticorps des PVVIH. Cependant, le rôle des divergences de répertoire et s'il est influencé par la présence d'autres maladies non définissant le SIDA telles que le syndrome métabolique reste largement inexploré. Le syndrome métabolique est défini comme ayant au moins trois des cinq composantes : tour de taille élevé (≥ 88 cm pour les femmes, 102 cm pour les hommes), triglycérides élevés (≥ 150 mg/dL) ou traitement médicamenteux pour des triglycérides élevés, cholestérol HDL bas (≤ 40 mg/dL pour les hommes, 50 pour les femmes) ou traitement médicamenteux pour un HDL bas ; pression artérielle élevée (systolique ≥ 130 mm Hg ou diastolique ≥ 85 mm Hg) ou traitement antihypertenseur, et glycémie à jeun élevée (≥ 100 mg/dL) ou traitement médicamenteux pour une glycémie élevée. Le syndrome métabolique est associé à un mauvais pronostic clinique car il double le risque de développer des maladies cardiovasculaires (MCV) et quintuple le risque de développer un diabète de type 2 dans les 5 à 10 ans suivant le diagnostic de MCV. Les adultes de la population générale avec des composantes du syndrome métabolique sont deux fois plus susceptibles de mourir d'un événement cardiovasculaire que ceux sans le syndrome, indépendamment d'antécédents de MCV. La prévalence du syndrome métabolique chez les PVVIH varie de 11 à 48 %, bien qu'il soit encore incertain si cette prévalence est plus élevée chez les PVVIH que dans la population générale. Puisque les adipocytes sécrètent constitutivement de l'IL-6 et du TNF-α, l'accumulation de tissu adipeux viscéral est l'une des principales composantes corporelles contribuant à l'inflammation systémique et, par conséquent, pourrait être un contributeur important à l'inflammation chronique chez les PVVIH. De plus, le VIH capable de se répliquer a été isolé à partir de lymphocytes T CD4+ dérivés du tissu adipeux et de cellules du stroma vasculaire du tissu adipeux, indiquant que le tissu adipeux correspond à un réservoir important pour le virus. Bien que les lymphocytes T et les macrophages dans le tissu adipeux soient sensibles à l'infection par le VIH, on ignore encore comment les cellules immunitaires sont activées dans le syndrome métabolique associé à l'infection par le VIH. Selon la dernière enquête nationale sur la santé, 40 % de la population chilienne a un syndrome métabolique et, selon nos estimations, au moins la moitié des PVVIH fréquentant nos centres souffrent de la même condition de santé. Malheureusement, il n'existe aucune preuve du Chili concernant les aspects critiques conditionnant la qualité de vie des PVVIH, y compris le statut immunitaire et inflammatoire, le réservoir viral et comment ils, avec le syndrome métabolique, dictent le pronostic clinique des patients. Il est important de noter que le vieillissement malsain associé à l'inflammation persistante due à l'infection chronique par le VIH devrait submerger les systèmes de santé, étant particulièrement important dans les pays à ressources limitées comme le Chili.