Воспаление при ВИЧ/СПИД-ИнфламСПИД (InflammAIDS)

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) как этиологический агент СПИДа (синдрома приобретённого иммунодефицита) у людей. Сорок лет с момента появления ВИЧ/СПИДа, ВИЧ по-прежнему представляет серьёзную угрозу для человеческой популяции и является крупной проблемой общественного здравоохранения. Согласно последнему отчёту ЮНЭЙДС, с начала пандемии почти 80 миллионов человек были инфицированы ВИЧ, и 36 миллионов умерли от заболеваний, связанных со СПИДом. Чили не избежала синдемии ВИЧ/СПИДа, испытав значительный рост числа ВИЧ-инфекций: с 2982 подтверждённых случаев в 2010 году до 4446 и 5031 новых подтверждённых инфекций в 2020 и 2021 годах соответственно, несмотря на ограничения в диагностике, наложенные пандемией COVID-19. Хотя большинство диагностированных лиц находятся на супрессивной терапии, значительные 45% новых случаев ВИЧ-инфекции в Чили выявляются на поздних стадиях инфекции (в основном на стадии СПИДа), что связано с более низким качеством жизни. Более того, в то время как 70% ЛЖВ в Чили составляют взрослые в возрасте 15-49 лет, существует немалое число детей и подростков, живущих с ВИЧ, которые приобрели инфекцию как вертикально, так и горизонтально, а также растущая популяция в возрасте 50 лет и старше. Важно отметить, что по оценкам, более половины пациентов, посещающих чилийские медицинские центры, имеют метаболический синдром — известный фактор риска других состояний, связанных с неблагоприятным клиническим исходом, включая сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), диабет 2 типа и смерть. Появление комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) революционизировало прогноз для ЛЖВ, снизив заболеваемость и смертность, связанные с ВИЧ-инфекцией. Успех АРТ в подавлении уровня циркулирующей вирусной РНК (вирусной нагрузки) ниже предела обнаружения обусловлен ингибированием активной вирусной репликации, которая в основном происходит в активированных CD4+ T-клетках. Однако, несмотря на неопределяемую вирусную нагрузку в плазме, прекращение АРТ приводит к вирусному отскоку в течение недель из-за так называемого латентного резервуара (клеток памяти CD4+ T-клеток), которые несут интегрированную, транскрипционно заглушённую, способную к репликации провирусную ДНК. Более того, покоящиеся клетки памяти CD4+ T-клеток обходят иммунный надзор, устойчивы к действию АРТ, долгоживущи и подвергаются клональной экспансии, что делает их идеальной нишей для вирусной персистенции. Латентный резервуар устанавливается в течение нескольких часов после заражения и сохраняется в различных анатомических нишах (включая лёгкие, лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником, лимфатические узлы, центральную нервную систему и жировую ткань), несмотря на успешное вирусное подавление с помощью АРТ, и при активационном стимуле латентность обращается вспять, что приводит к вирусному отскоку с последующим клиническим ухудшением. Моноциты и макрофаги и их роль в репликации и персистенции ВИЧ. CD4+ T-клетки — не единственный тип клеток, в котором ВИЧ способен установить латентный резервуар и сохраняться в течение длительных периодов. Действительно, появляется всё больше доказательств того, что макрофаги, происходящие из моноцитов (МДМ), включая различные тканерезидентные макрофаги, содержат ДНК, РНК и белки ВИЧ у лиц на супрессивной АРТ, и М-тропный ВИЧ может быть обнаружен после прерывания АРТ. Моноциты также играют критическую роль в распространении ВИЧ, поскольку они мигрируют, чтобы заселить множество тканей во время инфекции. Более того, макрофаги играют критическую роль во время нелеченой инфекции, особенно на поздних стадиях, когда CD4+ T-клетки истощены, являясь основными драйверами виремии. В отличие от МДМ, которые соответствуют терминально дифференцированным неделящимся клеткам, микроглия (резидентные макрофаги ЦНС) подвергаются самообновлению и поддерживаются в мозге на протяжении всей жизни. Следовательно, инфицированные ВИЧ макрофаги и микроглия также служат долгосрочными тканевыми резервуарами, способствуя вирусной персистенции и повреждению тканей даже при супрессивной АРТ. Хотя супрессивная АРТ позволяет ЛЖВ достичь нормальной или почти нормальной продолжительности жизни, это не обязательно сопровождается нормальной продолжительностью здоровья или здоровым старением. Действительно, персистенция ВИЧ связана с хронической иммунной активацией и воспалением, связанным с повышенной секрецией провоспалительных цитокинов. С другой стороны, постоянное состояние воспаления усугубляет повреждение тканей, таких как желудочно-кишечный тракт, что приводит к микробной транслокации, которая ещё больше усиливает воспаление. Это постоянно активированное иммунологическое состояние предрасполагает ЛЖВ к развитию не-СПИД-определяющих заболеваний, которые соответствуют поражениям, связанным с иммуносенесценцией и, следовательно, в основном наблюдаются у стареющего населения. Действительно, персистирующая ВИЧ-инфекция и длительное лечение АРТ были связаны с развитием метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 2 типа, нейрокогнитивных расстройств и других. Таким образом, маркеры воспаления, связанные с активацией моноцитов и макрофагов, такие как IL-6, sCD14 и sCD163, высоко предсказывают развитие не-СПИД-определяющих заболеваний, что ещё раз подчёркивает важную роль этих клеток в ВИЧ-инфекции и патогенезе. Кроме того, ВИЧ-инфекция и персистенция в центральной нервной системе, особенно в микроглии, связаны с развитием ВИЧ-ассоциированных нейрокогнитивных расстройств (HAND), которые встречаются примерно у 50% ВИЧ-положительных пациентов, несмотря на супрессивную АРТ. Хотя молекулярные и клеточные основы далеки от полного понимания, есть доказательства того, что постоянная иммунная активация и хроническое воспаление у ЛЖВ являются результатом сочетания различных состояний, включая дисбиоз и микробную транслокацию, ко-инфекции, репликацию и продукцию ВИЧ. Сообщалось, что в начале инфекции ВИЧ атакует слизистую оболочку кишечника, вызывая сильное истощение клеток памяти CD4+ T-клеток и разрушение кишечного эпителия, что провоцирует как дисбиоз, так и высвобождение бактериальных компонентов в кровоток через микробную транслокацию. Таким образом, данные свидетельствуют о том, что ЛЖВ имеют изменённую кишечную микробиоту с увеличением провоспалительных (например, Prevotella) и уменьшением противовоспалительных бактерий (например, Bacteroides) по сравнению со здоровыми контрольными группами. Более того, ЛПС из транслоцированных грамотрицательных бактерий связывается с CD14, как растворимым, так и присутствующим на поверхности моноцитов и макрофагов, вызывая сильную иммунную активацию через TLR4 и продукцию провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-1β, TNF-α и других. Постоянное состояние иммунной активации и воспаления у ЛЖВ также поддерживается ко-инфекциями с другими вирусами, включая вирусы гепатита C и B (HCV и HBV), цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-Барр (EBV) и вирус папилломы человека (HPV). Например, некоторые исследования сообщали, что пациенты с ко-инфекцией ВИЧ/HCV имеют более высокие уровни провоспалительных маркеров, включая IL-6 и sCD14, по сравнению с моноинфицированными лицами. Более того, было широко показано, что инфекция CMV способствует ВИЧ-инфекции и персистенции, по крайней мере, за счёт стимулирования бактериальной транслокации и воспаления в кишечнике, что привлекает клетки-мишени ВИЧ, и за счёт стимулирования ингибиторных иммунных путей, таких как клеточное истощение или секреция PD-L1 и IL-10, которые способствуют выживанию ВИЧ-инфицированных клеток. Тканерезидентные макрофаги, включая альвеолярные макрофаги в лёгких, микроглию в центральной нервной системе или уретральные макрофаги в уретре, могут служить долгосрочными резервуарами для вируса, и предполагается, что они являются ключевыми игроками в ВИЧ-ассоциированном патогенезе. Действительно, макрофаги, содержащие ДНК, РНК, белки и интактные вирусы ВИЧ, были обнаружены у пациентов на супрессивной АРТ. Интересно, что наличие клеточно-ассоциированной РНК ВИЧ, но не размер интактных провирусов, было связано с системным воспалением, что позволяет предположить, что вирусная транскрипция и метаболизм РНК ВИЧ (на которые не нацелена АРТ) являются важными драйверами иммунной активации и воспаления. Поскольку ни один из современных препаратов АРТ не нацелен на метаболизм вирусной РНК (транскрипцию, процессинг или ядерный экспорт), непрерывная экспрессия и цитоплазматическое накопление РНК ВИЧ в клетках резервуара могут быть основным фактором, способствующим активации миелоидных клеток, поддерживающей хроническое воспаление у ЛЖВ, несмотря на супрессивную АРТ. Гиперактивация B-клеток, индуцированная провоспалительными цитокинами, характеризуется гипергаммаглобулинемией, повышенной поликлональной активацией B-клеток, увеличением клеточного оборота, экспрессией маркеров активации (CD70, CD71, CD80 и CD86), усилением дифференцировки в плазмобластные клетки, увеличением продукции аутоантител и повышением частоты злокачественных новообразований B-клеток. Современные достижения в технологиях секвенирования следующего поколения позволили оценить полный набор V(D)J перестроек генов иммуноглобулинов, также известный как репертуар B-клеток. Недавнее исследование выявило сдвиги в использовании семейств V-генов, более высокие степени соматических гипермутаций и более длинные тяжёлые цепи (CDRH3) в антителах ЛЖВ. Однако роль расхождений репертуара и находится ли она под влиянием наличия других не-СПИД-определяющих заболеваний, таких как метаболический синдром, остаётся в значительной степени неисследованной. Метаболический синдром определяется как наличие по крайней мере трёх из пяти компонентов: повышенная окружность талии (≥ 88 см для женщин, 102 см для мужчин), повышенные триглицериды (≥ 150 мг/дл) или медикаментозное лечение повышенных триглицеридов, низкий холестерин ЛПВП (≤ 40 мг/дл для мужчин, 50 для женщин) или медикаментозное лечение низкого ЛПВП; повышенное артериальное давление (систолическое ≥ 130 мм рт.ст. или диастолическое ≥ 85 мм рт.ст.) или лечение гипертонии, и повышенный уровень глюкозы натощак (≥100 мг/дл) или медикаментозное лечение повышенной глюкозы. Метаболический синдром связан с неблагоприятным клиническим исходом, поскольку он удваивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и увеличивает в пять раз риск развития диабета 2 типа в течение 5-10 лет после диагностики ССЗ. Взрослые из общей популяции с компонентами метаболического синдрома в два раза чаще умирают от сердечно-сосудистого события, чем те, у кого нет синдрома, независимо от предыдущей истории ССЗ. Распространённость метаболического синдрома среди ЛЖВ колеблется от 11 до 48%, хотя до сих пор неясно, выше ли эта распространённость у ЛЖВ, чем в общей популяции. Поскольку адипоциты конститутивно секретируют IL-6 и TNF-α, накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных компонентов тела, способствующих системному воспалению, и, следовательно, может быть важным фактором хронического воспаления у ЛЖВ. Более того, репликационно-компетентный ВИЧ был выделен из CD4+ T-клеток, полученных из жировой ткани, и стромальных сосудистых клеток жировой ткани, что указывает на то, что жировая ткань является важным резервуаром для вируса. Хотя T-клетки и макрофаги в жировой ткани восприимчивы к ВИЧ-инфекции, до сих пор неизвестно, как иммунные клетки активируются при метаболическом синдроме, связанном с ВИЧ-инфекцией. Согласно последнему Национальному обследованию здоровья, 40% чилийского населения имеют метаболический синдром, и, по нашим оценкам, по крайней мере половина ЛЖВ, посещающих наши центры, страдает от того же состояния здоровья. К сожалению, в Чили нет данных о критических аспектах, определяющих качество жизни ЛЖВ, включая иммунный и воспалительный статус, вирусный резервуар и то, как они вместе с метаболическим синдромом определяют клинический исход пациентов. Важно отметить, что нездоровое старение, связанное с постоянным воспалением из-за хронической ВИЧ-инфекции, как ожидается, перегрузит системы здравоохранения, что особенно важно в странах с ограниченными ресурсами, таких как Чили.