Infiammazione nell'HIV/AIDS-InflammAIDS (InflammAIDS)

Il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), come agente eziologico dell'AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita) nell'uomo.
Quarant'anni dall'emergenza dell'HIV/AIDS, l'HIV rappresenta ancora una minaccia importante per la popolazione umana e un grave problema di salute pubblica.
Secondo l'ultimo rapporto dell'UNAIDS, quasi 80 milioni di individui sono stati infettati dall'HIV e 36 milioni sono morti a causa di una malattia correlata all'AIDS dall'inizio della pandemia.
Il Cile non è stato esente dalla sindemia HIV/AIDS, registrando un importante aumento delle infezioni da HIV da 2.982 casi confermati nel 2010 a 4.446 e 5.031 nuove infezioni confermate rispettivamente nel 2020 e 2021, nonostante le restrizioni diagnostiche imposte dalla pandemia di COVID-19.
Sebbene la maggior parte degli individui diagnosticati sia sotto trattamento soppressivo, un significativo 45% delle nuove infezioni da HIV in Cile viene rilevato in stadi avanzati dell'infezione (principalmente allo stadio AIDS), una condizione associata a una qualità della vita inferiore.
Inoltre, mentre il 70% delle PLWH in Cile corrisponde ad adulti di età compresa tra 15 e 49 anni, esiste un numero non trascurabile di bambini e adolescenti che convivono con l'HIV, che hanno acquisito l'infezione sia verticalmente che orizzontalmente, così come una popolazione crescente di età pari o superiore a 50 anni.
È importante sottolineare che la stima secondo cui più della metà dei pazienti che visitano i centri sanitari cileni presenta la sindrome metabolica, un noto fattore di rischio per altre condizioni associate a un esito clinico sfavorevole, tra cui malattie cardiovascolari (CVD), diabete di tipo 2 e morte.
L'avvento della terapia antiretrovirale combinata (ART) ha rivoluzionato la prognosi delle PLWH riducendo la morbilità e la mortalità associate all'infezione da HIV.
Il successo dell'ART nel sopprimere i livelli di RNA virale circolante (carica virale) al di sotto dei limiti di rilevazione è dovuto all'inibizione della replicazione virale attiva, che avviene principalmente nelle cellule T CD4+ attivate.
Tuttavia, nonostante una carica virale non rilevabile nel plasma, l'interruzione dell'ART porta a un rimbalzo virale entro settimane a causa del cosiddetto serbatoio latente (cellule T CD4+ di memoria), che trasportano DNA provirale integrato, silenziato trascrizionalmente e competente per la replicazione.
Inoltre, le cellule T CD4+ di memoria a riposo eludono la sorveglianza immunitaria, sono refrattarie agli effetti dell'ART, sono longeve e subiscono un'espansione clonale, rendendole una nicchia ideale per la persistenza virale.
Il serbatoio latente si stabilisce entro poche ore dall'infezione e persiste in diverse nicchie anatomiche (inclusi polmoni, tessuto linfoide associato all'intestino, linfonodi, sistema nervoso centrale e tessuto adiposo), nonostante la soppressione virale di successo con ART e, in seguito a uno stimolo di attivazione, la latenza viene invertita portando a un rimbalzo virale con successivo deterioramento clinico.
Monociti e macrofagi e il loro ruolo nella replicazione e persistenza dell'HIV Le cellule T CD4+ non sono l'unico tipo cellulare in cui l'HIV è in grado di stabilire un serbatoio latente e persistere per periodi prolungati.
Infatti, ci sono sempre più prove che mostrano che i macrofagi derivati da monociti (MDM), inclusi diversi macrofagi residenti nei tessuti, contengono DNA, RNA e proteine dell'HIV in individui sotto ART soppressiva e l'HIV M-tropico può essere rilevato dopo l'interruzione dell'ART.
I monociti svolgono anche un ruolo critico nella disseminazione dell'HIV poiché migrano per colonizzare multipli tessuti durante l'infezione.
Inoltre, i macrofagi svolgono un ruolo cruciale durante l'infezione non trattata, specialmente nelle fasi avanzate quando le cellule T CD4+ sono esaurite, essendo i principali responsabili della viremia.
A differenza degli MDM, che corrispondono a cellule terminalmente differenziate e non proliferanti, la microglia (i macrofagi residenti nel CNS) subisce auto-rinnovamento e viene mantenuta nel cervello per tutta la vita.
Pertanto, i macrofagi e la microglia infettati dall'HIV fungono anche da serbatoi tissutali a lungo termine, contribuendo alla persistenza virale e al danno tissutale anche sotto ART soppressiva.
Sebbene l'ART soppressiva stia permettendo alle PLWH di raggiungere aspettative di vita normali o quasi normali, ciò non è necessariamente accompagnato da una durata della salute normale o da un invecchiamento sano.
Infatti, la persistenza dell'HIV è associata a un'attivazione immunitaria cronica e a un'infiammazione legata a una maggiore secrezione di citochine pro-infiammatorie.
D'altra parte, uno stato persistente di infiammazione esacerba il danno nei tessuti, come il tratto gastrointestinale, risultando in traslocazione microbica, che aumenta ulteriormente l'infiammazione.
Questo stato immunologico persistentemente attivato predispone le PLWH a sviluppare malattie non-definenti AIDS, che corrispondono a affezioni legate all'immunosenescenza e quindi, osservate principalmente nella popolazione che invecchia.
Infatti, l'infezione persistente da HIV e il trattamento ART a lungo termine sono stati associati allo sviluppo di sindrome metabolica, malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, disturbi neurocognitivi, tra gli altri.
Pertanto, i marcatori infiammatori associati all'attivazione di monociti e macrofagi come IL-6, sCD14 e sCD163 sono altamente predittivi per lo sviluppo di malattie non-definenti AIDS, sottolineando ulteriormente i ruoli importanti di queste cellule nell'infezione e patogenesi dell'HIV.
Inoltre, l'infezione e la persistenza dell'HIV nel sistema nervoso centrale, specialmente nella microglia, sono associate allo sviluppo di disturbi neurocognitivi associati all'HIV (HAND), che si verificano in circa il 50% dei pazienti HIV+ nonostante l'ART soppressiva.
Sebbene le basi molecolari e cellulari siano lontane dall'essere pienamente comprese, ci sono prove che mostrano che l'attivazione immunitaria persistente e l'infiammazione cronica nelle PLWH risultano dalla combinazione di diverse condizioni tra cui disbiosi e traslocazione microbica, co-infezioni, replicazione e produzione dell'HIV.
È stato riportato che precocemente durante l'infezione, l'HIV attacca la mucosa intestinale generando una forte deplezione delle cellule T CD4+ di memoria e la distruzione dell'epitelio intestinale, innescando sia disbiosi che il rilascio di componenti batterici nel circolo attraverso la traslocazione microbica.
Pertanto, le evidenze suggeriscono che le PLWH possiedono un microbiota intestinale alterato con un aumento di batteri pro-infiammatori (ad es., Prevotella) e una diminuzione di batteri anti-infiammatori (ad es., Bacteroides) rispetto ai controlli sani.
Inoltre, l'LPS dei batteri Gram-negativi traslocati si lega al CD14 sia solubile che presente sulla superficie di monociti e macrofagi, innescando una forte attivazione immunitaria attraverso TLR4 e la produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-6, IL-1β, TNF-α, tra le altre.
Uno stato persistente di attivazione immunitaria e infiammazione nelle PLWH è anche supportato da co-infezioni con altri virus, inclusi i virus dell'epatite C e B (HCV e HBV), citomegalovirus (CMV), virus di Epstein-Barr (EBV) e virus del papilloma umano (HPV).
Ad esempio, alcuni studi hanno riportato che i pazienti co-infettati HIV/HCV presentano livelli più elevati di marcatori pro-infiammatori tra cui IL-6 e sCD14 rispetto agli individui mono-infettati.
Inoltre, è stato ampiamente dimostrato che l'infezione da CMV contribuisce all'infezione e persistenza dell'HIV almeno promuovendo la traslocazione batterica e l'infiammazione nell'intestino, che attira le cellule bersaglio dell'HIV, e promuovendo vie immunitarie inibitorie, come l'esaurimento cellulare o la secrezione di PD-L1 e IL-10, che favoriscono la sopravvivenza delle cellule infettate dall'HIV.
I macrofagi residenti nei tessuti, inclusi i macrofagi alveolari nei polmoni, la microglia nel sistema nervoso centrale o i macrofagi uretrali nell'uretra, possono fungere da serbatoi a lungo termine per il virus, essendo proposti come attori chiave nella patogenesi associata all'HIV.
Infatti, macrofagi contenenti DNA, RNA, proteine e virus intatti dell'HIV sono stati rilevati in pazienti sotto ART soppressiva.
Interessante, la presenza di RNA dell'HIV associato alle cellule ma non la dimensione dei provirus intatti è stata associata a infiammazione sistemica, suggerendo che la trascrizione virale e il metabolismo dell'RNA dell'HIV (che non sono bersagli dell'ART) sono importanti fattori trainanti dell'attivazione immunitaria e dell'infiammazione.
Poiché nessuno degli attuali farmaci ART mira al metabolismo dell'RNA virale (trascrizione, processamento o esportazione nucleare), l'espressione continua e l'accumulo citoplasmatico dell'RNA dell'HIV nelle cellule del serbatoio potrebbero essere un importante contributore all'attivazione delle cellule mieloidi perpetuando l'infiammazione cronica nelle PLWH nonostante l'ART soppressiva.
L'iperattivazione delle cellule B indotta da citochine pro-infiammatorie è caratterizzata da ipergammaglobulinemia, aumento dell'attivazione policlonale delle cellule B, aumento del turnover cellulare, espressione di marcatori di attivazione (CD70, CD71, CD80 e CD86), aumento della differenziazione in cellule plasmacellulari, aumento della produzione di autoanticorpi e un aumento della frequenza di neoplasie delle cellule B.
Gli attuali progressi nelle tecnologie di sequenziamento di nuova generazione hanno permesso la valutazione dell'intero set di riarrangiamenti V(D)J dei geni delle immunoglobuline, noto anche come repertorio delle cellule B.
Uno studio recente ha rilevato cambiamenti nell'uso della famiglia genica V, gradi più elevati di mutazioni somatiche ipermutate e catene pesanti più lunghe (CDRH3s) negli anticorpi delle PLWH.
Tuttavia, il ruolo delle divergenze del repertorio e se sia influenzato dalla presenza di altre malattie non-definenti AIDS come la sindrome metabolica rimane in gran parte inesplorato.
La sindrome metabolica è definita come avere almeno tre dei cinque componenti: circonferenza vita elevata (≥ 88 cm per donne, 102 cm per uomini), trigliceridi elevati (≥ 150 mg/dL) o trattamento farmacologico per trigliceridi elevati, colesterolo HDL basso (≤ 40 mg/dL per uomini, 50 per donne) o trattamento farmacologico per HDL basso; pressione sanguigna elevata (sistolica ≥ 130 mm Hg o diastolica ≥ 85 mm Hg) o trattamento farmacologico antipertensivo, e glucosio a digiuno elevato (≥100 mg/dL) o trattamento farmacologico per glucosio elevato.
La sindrome metabolica è associata a un esito clinico sfavorevole poiché raddoppia il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari (CVD) e quintuplica il rischio di sviluppare diabete di tipo 2 nei 5-10 anni successivi alla diagnosi di CVD.
Gli adulti, dalla popolazione generale, con componenti della sindrome metabolica hanno il doppio delle probabilità di morire per un evento cardiovascolare rispetto a quelli senza la sindrome, indipendentemente da una precedente storia di CVD.
La prevalenza della sindrome metabolica nelle PLWH varia dall'11 al 48%, sebbene non sia ancora certo se questa prevalenza sia più alta nelle PLWH rispetto alla popolazione generale.
Poiché gli adipociti secernono costitutivamente IL-6 e TNF-α, l'accumulo di tessuto adiposo viscerale è uno dei principali componenti corporei che contribuiscono all'infiammazione sistemica e quindi, potrebbe essere un importante contributore all'infiammazione cronica nelle PLWH.
Inoltre, l'HIV competente per la replicazione è stato isolato da cellule T CD4+ derivate dal tessuto adiposo e da cellule stromali vascolari del tessuto adiposo indicando che il tessuto adiposo corrisponde a un importante serbatoio per il virus.
Sebbene le cellule T e i macrofagi all'interno del tessuto adiposo siano suscettibili all'infezione da HIV, è ancora sconosciuto come le cellule immunitarie siano attivate nella sindrome metabolica associata all'infezione da HIV.
Secondo l'ultima Indagine Nazionale sulla Salute, il 40% della popolazione cilena ha la sindrome metabolica e in base alle nostre stime, almeno la metà delle PLWH che visitano i nostri centri soffre della stessa condizione di salute.
Sfortunatamente, non ci sono evidenze dal Cile riguardo aspetti critici che condizionano la qualità della vita delle PLWH, inclusi lo stato immunitario e infiammatorio, il serbatoio virale e come essi, insieme alla sindrome metabolica, determinino l'esito clinico dei pazienti.
È importante sottolineare che l'invecchiamento non sano associato all'infiammazione persistente dovuta all'infezione cronica da HIV si prevede che sovraccarichi i sistemi sanitari, essendo particolarmente importante in paesi a risorse limitate come il Cile.