Inflammation vid HIV/AIDS-InflammAIDS (InflammAIDS)

Humant immunbristvirus (HIV), som den etiologiska orsaken till AIDS (förvärvat immunbristsyndrom) hos människor. Fyrtio år sedan HIV/AIDS uppstod, utgör HIV fortfarande ett viktigt hot mot den mänskliga befolkningen och ett stort folkhälsoproblem. Enligt den senaste rapporten från UNAIDS har nära 80 miljoner individer infekterats av HIV och 36 miljoner har dött av en AIDS-relaterad sjukdom sedan pandemins början. Chile har inte undantagits från HIV/AIDS-syndemiet, utan har upplevt en betydande ökning av HIV-infektioner från 2 982 bekräftade fall år 2010 till 4 446 och 5 031 nya bekräftade infektioner år 2020 respektive 2021, trots de restriktioner i diagnostik som ålagts av COVID-19-pandemin. Även om de flesta av de diagnostiserade individerna är under undertryckande behandling, upptäcks en betydande 45 % av de nya HIV-infektionerna i Chile i senare stadier av infektionen (främst i AIDS-stadiet), ett tillstånd som är förknippat med en lägre livskvalitet. Dessutom, medan 70 % av de HIV-positiva i Chile är vuxna i åldern 15–49 år, finns det ett inte försumbart antal barn och ungdomar som lever med HIV, som har förvärvat infektionen vertikalt eller horisontellt, samt en växande befolkning i åldern 50 år och över. Viktigt är att notera att uppskattningen att mer än hälften av patienterna som besöker de chilenska hälso- och sjukvårdscentren har metabolt syndrom, en känd riskfaktor för andra tillstånd som är förknippade med ett dåligt kliniskt utfall, inklusive hjärt- och kärlsjukdomar (CVD), typ 2-diabetes och död. Införandet av kombinerad antiretroviral terapi (ART) har revolutionerat prognosen för de HIV-positiva genom att minska sjuklighet och dödlighet förknippad med HIV-infektion. Framgången med ART i att undertrycka cirkulerande virala RNA-nivåer (viral belastning) under detekteringsgränserna beror på inhiberingen av aktiv viral replikation, som huvudsakligen sker i aktiverade CD4+ T-celler. Emellertid, trots en odetekterbar viral belastning i plasma, leder avbrott i ART till viral återkomst inom veckor på grund av det så kallade latenta reservoaren (minnes-CD4+ T-celler), som bär integrerat, transkriptionellt tystat, replikationskompetent proviralt DNA. Dessutom kringgår vilande minnes-CD4+ T-celler immunsurveillans, är refraktära mot effekterna av ART, är långlivade och genomgår klonal expansion, vilket gör dem till en idealisk nisch för viral persistens. Den latenta reservoaren etableras inom timmar efter infektion och kvarstår i olika anatomiska nischer (inklusive lungor, tarm-associerat lymfoidvävnad, lymfknutor, centrala nervsystemet och fettvävnad), trots framgångsrik viral undertryckning av ART och, vid en aktiveringsstimulus, vänds latensen vilket leder till viral återkomst med efterföljande klinisk försämring. Monocyter och makrofager och deras roll i HIV-replikation och persistens CD4+ T-celler är inte den enda celltypen där HIV kan etablera en latent reservoar och bestå under långa perioder. Faktum är att det finns växande bevis som visar att monocyt-deriverade makrofager (MDM), inklusive olika vävnadsbosatta makrofager, innehåller HIV-DNA, RNA och proteiner hos individer under undertryckande ART och M-tropiskt HIV kan detekteras vid ART-avbrott. Monocyter spelar också en kritisk roll i HIV-spridning eftersom de migrerar för att så flera vävnader under infektion. Dessutom spelar makrofager en kritisk roll under obehandlad infektion, särskilt i senare stadier när CD4+ T-celler är uttömda, och är de huvudsakliga drivkrafterna för viremi. I motsats till MDM, som motsvarar terminalt differentierade icke-delande celler, genomgår mikroglia (de CNS-bosatta makrofagerna) självförnyelse och upprätthålls i hjärnan under hela livet. Därför fungerar HIV-infekterade makrofager och mikroglia också som långvariga vävnadsreservoarer som bidrar till viral persistens och vävnadsskada även under undertryckande ART. Även om undertryckande ART gör att de HIV-positiva kan uppnå normal eller nära normal livslängd, åtföljs detta inte nödvändigtvis av en normal hälsolängd eller ett hälsosamt åldrande. Faktum är att HIV-persistens är förknippad med en kronisk immunaktivering och inflammation kopplad till en ökad sekretion av proinflammatoriska cytokiner. Å andra sidan förvärrar ett ihållande inflammatoriskt tillstånd skador i vävnader, såsom mag-tarmkanalen, vilket resulterar i mikrobiell translokation, vilket ytterligare ökar inflammationen. Denna ihållande aktiverade immunologiska status predisponerar de HIV-positiva att utveckla icke-AIDS-definierande sjukdomar, som motsvarar åkommor relaterade till immunosenescens och därför främst observeras i den åldrande befolkningen. Faktum är att ihållande HIV-infektion och långvarig ART-behandling har förknippats med utvecklingen av metabolt syndrom, hjärt- och kärlsjukdomar, typ 2-diabetes, neurokognitiva störningar, bland annat. Som sådana är inflammatoriska markörer förknippade med monocyt- och makrofagaktivering såsom IL-6, sCD14 och sCD163 mycket prediktiva för utvecklingen av icke-AIDS-definierande sjukdomar, vilket ytterligare betonar dessa cellers viktiga roller i HIV-infektion och patogenes. Dessutom är HIV-infektion och persistens i centrala nervsystemet, särskilt i mikroglia, förknippad med utvecklingen av HIV-associerade neurokognitiva störningar (HAND), som förekommer hos cirka 50 % av de HIV-positiva patienterna trots undertryckande ART. Även om de molekylära och cellulära grunderna är långt ifrån fullt förstådda, finns det bevis som visar att ihållande immunaktivering och kronisk inflammation hos de HIV-positiva härrör från kombinationen av olika tillstånd inklusive dysbios och mikrobiell translokation, ko-infektioner, HIV-replikation och produktion. Det har rapporterats att tidigt under infektionen attackerar HIV slemhinnan i tarmen och genererar en stark uttömning av minnes-CD4+ T-celler och en störning av tarmepitelet, vilket utlöser både dysbios och frisättning av bakteriekomponenter till cirkulationen genom mikrobiell translokation. Som sådana tyder bevisen på att de HIV-positiva har en förändrad tarmmikrobiota med ökad proinflammatorisk (t.ex. Prevotella) och minskad antiinflammatorisk bakterieflora (t.ex. Bacteroides) jämfört med friska kontroller. Dessutom binder LPS från translokerade gramnegativa bakterier till CD14, både lösligt eller närvarande på ytan av monocyter och makrofager, vilket utlöser en stark immunaktivering via TLR4 och produktionen av proinflammatoriska cytokiner såsom IL-6, IL-1β, TNF-α, bland andra. Ett ihållande tillstånd av immunaktivering och inflammation hos de HIV-positiva stöds också av ko-infektioner med andra virus, inklusive hepatit C- och B-virus (HCV och HBV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) och humant papillomvirus (HPV). Till exempel har vissa studier rapporterat att HIV/HCV-ko-infekterade patienter har högre nivåer av proinflammatoriska markörer inklusive IL-6 och sCD14 jämfört med mono-infekterade individer. Dessutom har CMV-infektion i stor utsträckning visats bidra till HIV-infektion och persistens åtminstone genom att främja bakteriell translokation och inflammation i tarmen, vilket lockar till sig HIV-målceller, och genom att främja inhiberande immunvägar, såsom cellulär utmattning eller PD-L1- och IL-10-sekretion, som gynnar överlevnaden av HIV-infekterade celler. Vävnadsbosatta makrofager, inklusive alveolära makrofager i lungorna, mikroglia i centrala nervsystemet eller urinröresmakrofager i urinröret, kan fungera som långvariga reservoarer för viruset, och föreslås som nyckelaktörer i HIV-associerad patogenes. Faktum är att makrofager som hyser HIV-DNA, RNA, proteiner och intakta virus har detekterats hos patienter under undertryckande ART. Intressant nog har närvaron av cell-associerat HIV-RNA, men inte storleken på intakta provirus, förknippats med systemisk inflammation, vilket tyder på att viral transkription och HIV-RNA-metabolism (som inte är mål för ART) är viktiga drivkrafter för immunaktivering och inflammation. Eftersom inget av de nuvarande ART-läkemedlen riktar sig mot viral RNA-metabolism (transkription, bearbetning eller nukleär export), kan det kontinuerliga uttrycket och cytoplasmatiska ackumuleringen av HIV-RNA i celler från reservoaren vara en stor bidragande orsak till aktivering av myeloida celler som förevigar kronisk inflammation hos de HIV-positiva trots undertryckande ART. Hyperaktivering av B-celler inducerad av proinflammatoriska cytokiner kännetecknas av hypergammaglobulinemi, ökad polyklonal B-cellsaktivering, ökad cellomsättning, uttryck av aktiveringsmarkörer (CD70, CD71, CD80 och CD86), ökad differentiering till plasmablastceller, ökad produktion av autoantikroppar och en ökning i frekvensen av B-cellsmaligniteter. De nuvarande framstegen inom nästa generations sekvenseringsteknologier har möjliggjort bedömningen av hela uppsättningen av V(D)J-omarrangemang av immunglobulingenerna, även känd som B-cellsrepertoaren. En nyligen genomförd studie upptäckte förskjutningar i V-genfamiljeanvändning, högre grad av somatiska hypermutationer och längre tunga kedjor (CDRH3s) i antikroppar från de HIV-positiva. Emellertid förblir rollen av repertoaravvikelser och om den påverkas av närvaron av andra icke-AIDS-definierande sjukdomar såsom metabolt syndrom till stor del outforskad. Metabolts syndrom definieras som att ha minst tre av fem komponenter: förhöjd midjeomkrets (≥ 88 cm för kvinnor, 102 cm för män), förhöjda triglycerider (≥ 150 mg/dL) eller läkemedelsbehandling för förhöjda triglycerider, lågt HDL-kolesterol (≤ 40 mg/dL för män, 50 för kvinnor) eller läkemedelsbehandling för lågt HDL; förhöjt blodtryck (systoliskt ≥ 130 mm Hg eller diastoliskt ≥ 85 mm Hg) eller antihypertensiv läkemedelsbehandling, och förhöjt fastande glukos (≥ 100 mg/dL) eller läkemedelsbehandling för förhöjd glukos. Metabolts syndrom är förknippat med ett dåligt kliniskt utfall eftersom det fördubblar risken för att utveckla hjärt- och kärlsjukdomar (CVD) och femfaldigar risken för utvecklingen av typ 2-diabetes inom 5 till 10 år efter CVD-diagnos. Vuxna från allmänbefolkningen med komponenter av metabolt syndrom är dubbelt så benägna att dö av en hjärt- och kärlhändelse som de utan syndromet, oavsett tidigare historia av CVD. Förekomsten av metabolt syndrom hos de HIV-positiva varierar från 11 till 48 %, även om det fortfarande är osäkert om denna förekomst är högre hos de HIV-positiva än i allmänbefolkningen. Eftersom adipocyter konstitutivt utsöndrar IL-6 och TNF-α, är ackumulering av visceralt fettvävnad en av de största kroppskomponenterna som bidrar till systemisk inflammation och därför kan det vara en viktig bidragande orsak till kronisk inflammation hos de HIV-positiva. Dessutom har replikationskompetent HIV isolerats från CD4+ T-celler härledda från fettvävnad och stromavaskulära celler från fettvävnad, vilket indikerar att fettvävnad motsvarar en viktig reservoar för viruset. Även om T-celler och makrofager inom fettvävnad är mottagliga för HIV-infektion, är det fortfarande okänt hur immunceller aktiveras i metabolt syndrom förknippat med HIV-infektion. Enligt den senaste nationella hälsoundersökningen har 40 % av den chilenska befolkningen metabolt syndrom och baserat på våra uppskattningar lider minst hälften av de HIV-positiva som besöker våra centra av samma hälsotillstånd. Tyvärr finns det inga bevis från Chile om kritiska aspekter som påverkar livskvaliteten för de HIV-positiva, inklusive immun- och inflammatorisk status, den virala reservoaren och hur de tillsammans med metabolt syndrom dikterar patienternas kliniska utfall. Viktigt är att notera att det ohälsosamma åldrandet förknippat med den ihållande inflammationen på grund av kronisk HIV-infektion förväntas överbelasta hälso- och sjukvårdssystemen, vilket är särskilt viktigt i resursbegränsade länder som Chile.