Zapalenie w HIV/AIDS-InflammAIDS (InflammAIDS)

Wirus niedoboru odporności u ludzi (HIV) jako czynnik etiologiczny AIDS (zespołu nabytego niedoboru odporności) u ludzi. Czterdzieści lat od pojawienia się HIV/AIDS, HIV nadal stanowi istotne zagrożenie dla populacji ludzkiej i poważny problem zdrowia publicznego. Według ostatniego raportu UNAIDS, od początku pandemii blisko 80 milionów osób zostało zakażonych HIV, a 36 milionów zmarło z powodu choroby związanej z AIDS. Chile nie zostało wyłączone z syndemii HIV/AIDS, doświadczając znacznego wzrostu zakażeń HIV z 2982 potwierdzonych przypadków w 2010 roku do odpowiednio 4446 i 5031 nowych potwierdzonych zakażeń w 2020 i 2021 roku, pomimo ograniczeń w diagnozowaniu narzuconych przez pandemię COVID-19. Chociaż większość zdiagnozowanych osób jest poddawana leczeniu supresyjnemu, aż 45% nowych zakażeń HIV w Chile jest wykrywanych w późnych stadiach infekcji (głównie na etapie AIDS), co wiąże się z niższą jakością życia. Co więcej, podczas gdy 70% osób żyjących z HIV w Chile to dorośli w wieku 15-49 lat, istnieje niebagatelna liczba dzieci i młodzieży żyjących z HIV, które nabyły zakażenie zarówno wertykalnie, jak i horyzontalnie, a także rosnąca populacja osób w wieku 50 lat i starszych. Co istotne, szacuje się, że ponad połowa pacjentów odwiedzających chilijskie ośrodki zdrowia ma zespół metaboliczny, znany czynnik ryzyka innych schorzeń związanych z niekorzystnym wynikiem klinicznym, w tym choroby sercowo-naczyniowej (CVD), cukrzycy typu 2 i śmierci. Pojawienie się skojarzonej terapii antyretrowirusowej (ART) zrewolucjonizowało rokowanie osób żyjących z HIV, zmniejszając zachorowalność i śmiertelność związaną z zakażeniem HIV. Sukces ART w supresji poziomów krążącego wirusowego RNA (wiremii) poniżej granic wykrywalności wynika z hamowania aktywnej replikacji wirusa, która zachodzi głównie w aktywowanych limfocytach T CD4+. Jednak pomimo niewykrywalnej wiremii w osoczu, przerwanie ART prowadzi do nawrotu wiremii w ciągu tygodni z powodu tzw. rezerwuaru latentnego (pamięciowe limfocyty T CD4+), które niosą zintegrowane, transkrypcyjnie wyciszone, zdolne do replikacji prowirusowe DNA. Co więcej, spoczynkowe pamięciowe limfocyty T CD4+ omijają nadzór immunologiczny, są oporne na działanie ART, są długożyjące i ulegają ekspansji klonalnej, co czyni je idealną niszą dla przetrwania wirusa. Rezerwuar latentny jest ustalany w ciągu godzin po zakażeniu i utrzymuje się w różnych niszach anatomicznych (w tym w płucach, tkance limfatycznej związanej z jelitami, węzłach chłonnych, ośrodkowym układzie nerwowym i tkance tłuszczowej), pomimo skutecznej supresji wirusa przez ART, a po bodźcu aktywacyjnym latencja jest odwracana, prowadząc do nawrotu wiremii z późniejszym pogorszeniem klinicznym. Monocyty i makrofagi oraz ich rola w replikacji i przetrwaniu HIV Limfocyty T CD4+ nie są jedynym typem komórek, w których HIV jest w stanie ustanowić rezerwuar latentny i przetrwać przez długi okres. Rzeczywiście, istnieje coraz więcej dowodów pokazujących, że makrofagi pochodzące z monocytów (MDM), w tym różne tkankowo-rezydentne makrofagi, zawierają DNA, RNA i białka HIV u osób poddawanych supresyjnej ART, a HIV o tropizmie M można wykryć po przerwaniu ART. Monocyty odgrywają również kluczową rolę w rozprzestrzenianiu HIV, ponieważ migrują, by zasiać wiele tkanek podczas infekcji. Co więcej, makrofagi odgrywają kluczową rolę podczas nieleczonej infekcji, szczególnie w późnych stadiach, gdy limfocyty T CD4+ są wyczerpane, będąc głównymi napędami wiremii. W przeciwieństwie do MDM, które odpowiadają końcowo zróżnicowanym komórkom niepodzielnym, mikroglej (makrofagi rezydentne w OUN) ulega samoodnawianiu i jest utrzymywany w mózgu przez całe życie. Dlatego zakażone HIV makrofagi i mikroglej również służą jako długoterminowe rezerwuary tkankowe, przyczyniając się do przetrwania wirusa i uszkodzenia tkanek nawet pod supresyjną ART. Chociaż supresyjna ART pozwala osobom żyjącym z HIV osiągnąć normalną lub niemal normalną długość życia, niekoniecznie towarzyszy temu normalny okres zdrowia lub zdrowe starzenie. Rzeczywiście, przetrwanie HIV wiąże się z przewlekłą aktywacją immunologiczną i stanem zapalnym związanym ze zwiększonym wydzielaniem cytokin prozapalnych. Z drugiej strony, utrzymujący się stan zapalny nasila uszkodzenia tkanek, takich jak przewód pokarmowy, prowadząc do translokacji mikrobiologicznej, co dodatkowo zwiększa stan zapalny. Ten utrzymujący się aktywowany stan immunologiczny predysponuje osoby żyjące z HIV do rozwoju chorób niezwiązanych z AIDS, które odpowiadają schorzeniom związanym z immunosensecencją, a zatem obserwowanym głównie w starzejącej się populacji. Rzeczywiście, utrzymująca się infekcja HIV i długoterminowe leczenie ART zostały powiązane z rozwojem zespołu metabolicznego, chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy typu 2, zaburzeń neuropoznawczych, między innymi. Jako takie, markery zapalne związane z aktywacją monocytów i makrofagów, takie jak IL-6, sCD14 i sCD163, są wysoce predykcyjne dla rozwoju chorób niezwiązanych z AIDS, co dodatkowo podkreśla ważną rolę tych komórek w zakażeniu i patogenezie HIV. Dodatkowo, zakażenie i przetrwanie HIV w ośrodkowym układzie nerwowym, szczególnie w mikrogleju, jest związane z rozwojem zaburzeń neuropoznawczych związanych z HIV (HAND), które występują u około 50% pacjentów HIV+ pomimo supresyjnej ART. Chociaż molekularne i komórkowe podstawy są dalekie od pełnego zrozumienia, istnieją dowody pokazujące, że utrzymująca się aktywacja immunologiczna i przewlekły stan zapalny u osób żyjących z HIV wynikają z połączenia różnych stanów, w tym dysbiozy i translokacji mikrobiologicznej, koinfekcji, replikacji i produkcji HIV. Zgłoszono, że wczesne podczas infekcji HIV atakuje błonę śluzową jelit, powodując silne wyczerpanie pamięciowych limfocytów T CD4+ i zaburzenie nabłonka jelitowego, wywołując zarówno dysbiozę, jak i uwalnianie składników bakteryjnych do krążenia poprzez translokację mikrobiologiczną. Jako takie, dowody sugerują, że osoby żyjące z HIV mają zmienioną mikroflorę jelitową ze zwiększonymi bakteriami prozapalnymi (np. Prevotella) i zmniejszonymi bakteriami przeciwzapalnymi (np. Bacteroides) w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Co więcej, LPS z translokowanych bakterii Gram-ujemnych wiąże się z CD14 zarówno rozpuszczalnym, jak i obecnym na powierzchni monocytów i makrofagów, wywołując silną aktywację immunologiczną poprzez TLR4 i produkcję cytokin prozapalnych, takich jak IL-6, IL-1β, TNF-α, między innymi. Utrzymujący się stan aktywacji immunologicznej i stanu zapalnego u osób żyjących z HIV jest również wspierany przez koinfekcje z innymi wirusami, w tym wirusami zapalenia wątroby typu C i B (HCV i HBV), wirusem cytomegalii (CMV), wirusem Epsteina-Barr (EBV) i wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Na przykład, niektóre badania zgłosiły, że pacjenci z koinfekcją HIV/HCV mają wyższe poziomy markerów prozapalnych, w tym IL-6 i sCD14, w porównaniu z osobami z monoinfekcją. Co więcej, szeroko wykazano, że infekcja CMV przyczynia się do zakażenia i przetrwania HIV przynajmniej poprzez promowanie translokacji bakteryjnej i stanu zapalnego w jelitach, co przyciąga komórki docelowe HIV, oraz poprzez promowanie hamujących szlaków immunologicznych, takich jak wyczerpanie komórkowe lub wydzielanie PD-L1 i IL-10, które sprzyjają przeżyciu komórek zakażonych HIV. Tkankowo-rezydentne makrofagi, w tym makrofagi pęcherzykowe w płucach, mikroglej w ośrodkowym układzie nerwowym lub makrofagi cewki moczowej w cewce moczowej, mogą służyć jako długoterminowe rezerwuary wirusa, będąc proponowanymi jako kluczowi gracze w patogenezie związanej z HIV. Rzeczywiście, makrofagi zawierające DNA, RNA, białka i nienaruszone wirusy HIV zostały wykryte u pacjentów poddawanych supresyjnej ART. Co ciekawe, obecność komórkowo-związanego RNA HIV, ale nie wielkość nienaruszonych prowirusów, została powiązana z ogólnoustrojowym stanem zapalnym, sugerując, że transkrypcja wirusowa i metabolizm RNA HIV (które nie są celem ART) są ważnymi napędami aktywacji immunologicznej i stanu zapalnego. Ponieważ żaden z obecnych leków ART nie jest ukierunkowany na metabolizm RNA wirusa (transkrypcja, przetwarzanie lub eksport jądrowy), ciągła ekspresja i cytoplazmatyczne nagromadzenie RNA HIV w komórkach z rezerwuaru może być głównym czynnikiem przyczyniającym się do aktywacji komórek mieloidalnych, utrzymując przewlekły stan zapalny u osób żyjących z HIV pomimo supresyjnej ART. Hiperaktywacja limfocytów B indukowana przez cytokiny prozapalne charakteryzuje się hipergammaglobulinemią, zwiększoną poliklonalną aktywacją limfocytów B, zwiększonym obrotem komórkowym, ekspresją markerów aktywacji (CD70, CD71, CD80 i CD86), zwiększonym różnicowaniem do komórek plazmablastów, zwiększoną produkcją autoprzeciwciał i wzrostem częstości nowotworów limfocytów B. Obecne postępy w technologiach sekwencjonowania następnej generacji umożliwiły ocenę pełnego zestawu rearanżacji V(D)J genów immunoglobulin, znanego również jako repertuar limfocytów B. Ostatnie badanie wykryło zmiany w wykorzystaniu rodziny genów V, wyższe stopnie somatycznych hipermutacji i dłuższe łańcuchy ciężkie (CDRH3) w przeciwciałach osób żyjących z HIV. Jednak rola rozbieżności repertuaru i czy jest ona pod wpływem obecności innych chorób niezwiązanych z AIDS, takich jak zespół metaboliczny, pozostaje w dużej mierze niezbadana. Zespół metaboliczny definiuje się jako posiadanie co najmniej trzech z pięciu składników: zwiększony obwód talii (≥ 88 cm dla kobiet, 102 cm dla mężczyzn), podwyższone trójglicerydy (≥ 150 mg/dL) lub leczenie farmakologiczne podwyższonych trójglicerydów, niski cholesterol HDL (≤ 40 mg/dL dla mężczyzn, 50 dla kobiet) lub leczenie farmakologiczne niskiego HDL; podwyższone ciśnienie krwi (skurczowe ≥ 130 mm Hg lub rozkurczowe ≥ 85 mm Hg) lub leczenie przeciwnadciśnieniowe oraz podwyższona glikemia na czczo (≥100 mg/dL) lub leczenie farmakologiczne podwyższonej glukozy. Zespół metaboliczny jest związany z niekorzystnym wynikiem klinicznym, ponieważ podwaja ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych (CVD) i pięciokrotnie zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w ciągu 5 do 10 lat po rozpoznaniu CVD. Dorośli z ogólnej populacji z komponentami zespołu metabolicznego są dwukrotnie bardziej narażeni na śmierć z powodu zdarzenia sercowo-naczyniowego niż ci bez zespołu, niezależnie od wcześniejszej historii CVD. Częstość występowania zespołu metabolicznego u osób żyjących z HIV waha się od 11 do 48%, chociaż nadal nie jest pewne, czy ta częstość jest wyższa u osób żyjących z HIV niż w ogólnej populacji. Ponieważ adipocyty konstytutywnie wydzielają IL-6 i TNF-α, akumulacja trzewnej tkanki tłuszczowej jest jednym z głównych składników ciała przyczyniających się do ogólnoustrojowego stanu zapalnego, a zatem może być ważnym czynnikiem przyczyniającym się do przewlekłego stanu zapalnego u osób żyjących z HIV. Co więcej, zdolny do replikacji HIV został wyizolowany z limfocytów T CD4+ pochodzących z tkanki tłuszczowej i komórek naczyniowych podścieliska tkanki tłuszczowej, wskazując, że tkanka tłuszczowa odpowiada ważnemu rezerwuarowi wirusa. Chociaż limfocyty T i makrofagi w tkance tłuszczowej są podatne na zakażenie HIV, nadal nie wiadomo, jak komórki immunologiczne są aktywowane w zespole metabolicznym związanym z zakażeniem HIV. Według ostatniego Narodowego Badania Zdrowia, 40% populacji chilijskiej ma zespół metaboliczny, a na podstawie naszych szacunków co najmniej połowa osób żyjących z HIV odwiedzających nasze ośrodki cierpi na ten sam stan zdrowia. Niestety, nie ma dowodów z Chile dotyczących krytycznych aspektów warunkujących jakość życia osób żyjących z HIV, w tym statusu immunologicznego i zapalnego, rezerwuaru wirusowego i jak one, wraz z zespołem metabolicznym, dyktują wynik kliniczny pacjentów. Co ważne, niezdrowe starzenie związane z utrzymującym się stanem zapalnym z powodu przewlekłego zakażenia HIV ma przytłoczyć systemy opieki zdrowotnej, będąc szczególnie ważnym w krajach o ograniczonych zasobach, takich jak Chile.