Ontsteking bij HIV/AIDS-InflammAIDS (InflammAIDS)

Humaan immunodeficiëntievirus (HIV), als de etiologische verwekker van AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome) bij mensen. Veertig jaar sinds de opkomst van HIV/AIDS, vormt HIV nog steeds een belangrijke bedreiging voor de menselijke bevolking en een groot volksgezondheidsprobleem. Volgens het laatste rapport van UNAIDS zijn sinds het begin van de pandemie bijna 80 miljoen mensen besmet geraakt met HIV en zijn 36 miljoen mensen overleden aan een AIDS-gerelateerde ziekte. Chili is niet vrijgesteld van de HIV/AIDS-syndemie en heeft een aanzienlijke toename van HIV-infecties meegemaakt van 2.982 bevestigde gevallen in 2010 tot respectievelijk 4.446 en 5.031 nieuwe bevestigde infecties in 2020 en 2021, ondanks de beperkingen in diagnostiek opgelegd door de COVID-19-pandemie. Hoewel de meeste gediagnosticeerde personen onderdrukkende behandeling ondergaan, wordt een aanzienlijke 45% van de nieuwe HIV-infecties in Chili gedetecteerd in late stadia van infectie (voornamelijk in het AIDS-stadium), een aandoening geassocieerd met een lagere levenskwaliteit. Bovendien, terwijl 70% van de PLWH in Chili volwassenen van 15-49 jaar betreft, is er een niet te verwaarlozen aantal kinderen en adolescenten met HIV, die de infectie zowel verticaal als horizontaal hebben opgelopen, evenals een toenemende populatie van 50 jaar en ouder. Belangrijk is de schatting dat meer dan de helft van de patiënten die de Chileense gezondheidscentra bezoeken metabool syndroom vertonen, een bekende risicofactor voor andere aandoeningen geassocieerd met een slechte klinische uitkomst, waaronder hart- en vaatziekten (HVZ), diabetes type 2 en overlijden. De komst van gecombineerde antiretrovirale therapie (ART) heeft de prognose van PLWH revolutionair verbeterd door de morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met HIV-infectie te verminderen. Het succes van ART in het onderdrukken van circulerende virale RNA-niveaus (virale lading) onder de detectielimieten is te danken aan de remming van actieve virale replicatie, die voornamelijk plaatsvindt in geactiveerde CD4+ T-cellen. Echter, ondanks een ondetecteerbare virale lading in plasma, leidt het staken van ART binnen weken tot virale rebound vanwege het zogenaamde latente reservoir (geheugen-CD4+ T-cellen), die geïntegreerd, transcriptioneel tot zwijgen gebracht, replicatie-competent proviraal DNA dragen. Bovendien omzeilen rustende geheugen-CD4+ T-cellen immuunbewaking, zijn ongevoelig voor de effecten van ART, zijn langlevend en ondergaan clonale expansie, waardoor ze een ideale niche vormen voor virale persistentie. Het latente reservoir wordt binnen uren na infectie gevestigd en blijft bestaan in verschillende anatomische niches (inclusief longen, darm-geassocieerd lymfoïde weefsel, lymfeklieren, centraal zenuwstelsel en vetweefsel), ondanks succesvolle virale onderdrukking door ART, en bij een activeringsstimulus wordt latentie omgekeerd, wat leidt tot virale rebound met daaropvolgende klinische verslechtering. Monocyten en macrofagen en hun rol in HIV-replicatie en persistentie CD4+ T-cellen zijn niet het enige celtype waarin HIV een latente reservoir kan vestigen en langdurig kan blijven bestaan. Inderdaad, er is toenemend bewijs dat monocyt-afgeleide macrofagen (MDM), inclusief verschillende weefsel-residente macrofagen, HIV-DNA, -RNA en -eiwitten bevatten in individuen onder onderdrukkende ART, en M-tropisch HIV kan worden gedetecteerd na ART-onderbreking. Monocyten spelen ook een cruciale rol bij HIV-verspreiding omdat ze migreren om tijdens infectie meerdere weefsels te bevolken. Bovendien spelen macrofagen een kritieke rol tijdens onbehandelde infectie, vooral in late stadia wanneer CD4+ T-cellen uitgeput zijn, als de belangrijkste drijvers van viremie. In tegenstelling tot MDM, die overeenkomen met terminaal gedifferentieerde niet-delende cellen, ondergaan microglia (de CNS-residente macrofagen) zelfvernieuwing en worden ze in de hersenen gedurende het hele leven in stand gehouden. Daarom dienen HIV-geïnfecteerde macrofagen en microglia ook als langdurige weefselreservoirs die bijdragen aan virale persistentie en weefselschade, zelfs onder onderdrukkende ART. Hoewel onderdrukkende ART PLWH in staat stelt normale of bijna normale levensverwachtingen te bereiken, gaat dit niet noodzakelijk gepaard met een normale gezondheidsspanne of gezond ouder worden. Inderdaad, HIV-persistentie wordt geassocieerd met chronische immuunactivering en ontsteking, gekoppeld aan een verhoogde afscheiding van pro-inflammatoire cytokines. Aan de andere kant verergert een aanhoudende staat van ontsteking schade in weefsels, zoals het maag-darmkanaal, wat resulteert in microbiële translocatie, wat ontsteking verder verhoogt. Deze aanhoudend geactiveerde immunologische status maakt PLWH vatbaar voor het ontwikkelen van niet-AIDS-definiërende ziekten, die overeenkomen met aandoeningen gerelateerd aan immunosenescentie en daarom voornamelijk worden waargenomen in de vergrijzende populatie. Inderdaad, aanhoudende HIV-infectie en langdurige ART-behandeling zijn geassocieerd met de ontwikkeling van metabool syndroom, hart- en vaatziekten, diabetes type 2, neurocognitieve stoornissen, onder andere. Als zodanig zijn inflammatoire markers geassocieerd met monocyt- en macrofaagactivering zoals IL-6, sCD14 en sCD163 zeer voorspellend voor de ontwikkeling van niet-AIDS-definiërende ziekten, wat verder benadrukt hoe belangrijk de rol van deze cellen is in HIV-infectie en pathogenese. Bovendien wordt HIV-infectie en persistentie in het centrale zenuwstelsel, vooral in microglia, geassocieerd met de ontwikkeling van HIV-geassocieerde neurocognitieve stoornissen (HAND), die voorkomen bij ongeveer 50% van de HIV+ patiënten ondanks onderdrukkende ART. Hoewel de moleculaire en cellulaire basis verre van volledig begrepen is, is er bewijs dat aanhoudende immuunactivering en chronische ontsteking bij PLWH het resultaat is van de combinatie van verschillende omstandigheden, waaronder dysbiose en microbiële translocatie, co-infecties, HIV-replicatie en -productie. Er is gerapporteerd dat HIV vroeg tijdens infectie de mucosale darm aanvalt, wat leidt tot een sterke uitputting van geheugen-CD4+ T-cellen en de verstoring van het darmepitheel, wat zowel dysbiose als de afgifte van bacteriële componenten aan de circulatie via microbiële translocatie veroorzaakt. Als zodanig suggereert het bewijs dat PLWH een veranderde darmmicrobiota hebben met verhoogde pro-inflammatoire (bijv. Prevotella) en verminderde anti-inflammatoire bacteriën (bijv. Bacteroides) in vergelijking met gezonde controles. Bovendien bindt de LPS van getransloceerde Gram-negatieve bacteriën aan CD14, zowel oplosbaar als aanwezig op het oppervlak van monocyten en macrofagen, wat een sterke immuunactivering veroorzaakt via TLR4 en de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-6, IL-1β, TNF-α, onder andere. Een aanhoudende staat van immuunactivering en ontsteking bij PLWH wordt ook ondersteund door co-infecties met andere virussen, waaronder hepatitis C- en B-virussen (HCV en HBV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) en humaan papillomavirus (HPV). Sommige studies hebben bijvoorbeeld gerapporteerd dat HIV/HCV-gecoïnfecteerde patiënten hogere niveaus van pro-inflammatoire markers vertonen, waaronder IL-6 en sCD14, in vergelijking met mono-geïnfecteerde individuen. Bovendien is aangetoond dat CMV-infectie bijdraagt aan HIV-infectie en persistentie, ten minste door het bevorderen van bacteriële translocatie en ontsteking in de darm, wat HIV-doelcellen aantrekt, en door het bevorderen van remmende immuunroutes, zoals cellulaire uitputting of PD-L1- en IL-10-afscheiding, die het overleven van HIV-geïnfecteerde cellen bevorderen. Weefsel-residente macrofagen, waaronder alveolaire macrofagen in de long, microglia in het centrale zenuwstelsel of urethrale macrofagen in de urethra, kunnen dienen als langdurige reservoirs voor het virus, en worden voorgesteld als belangrijke spelers in HIV-geassocieerde pathogenese. Inderdaad zijn macrofagen die HIV-DNA, -RNA, -eiwitten en intacte virussen herbergen, gedetecteerd in patiënten onder onderdrukkende ART. Interessant is dat de aanwezigheid van cel-geassocieerd HIV-RNA, maar niet de grootte van intacte provirussen, geassocieerd is met systemische ontsteking, wat suggereert dat virale transcriptie en HIV-RNA-metabolisme (die niet worden aangepakt door ART) belangrijke drijvers zijn van immuunactivering en ontsteking. Aangezien geen van de huidige ART-medicijnen het virale RNA-metabolisme (transcriptie, verwerking of nucleaire export) aanpakt, kan de continue expressie en cytoplasmatische accumulatie van het HIV-RNA in cellen van het reservoir een belangrijke bijdrage zijn aan de activering van myeloïde cellen, waardoor chronische ontsteking bij PLWH wordt bestendigd ondanks onderdrukkende ART. Hyperactivering van B-cellen geïnduceerd door pro-inflammatoire cytokines wordt gekenmerkt door hypergammaglobulinemie, verhoogde polyclonale B-celactivering, verhoogde celomzet, expressie van activeringsmarkers (CD70, CD71, CD80 en CD86), verhoogde differentiatie naar plasmacelvoorlopers, verhoogde productie van autoantilichamen en een toename in de frequentie van B-celmaligniteiten. De huidige vooruitgang in next-generation sequencing-technologieën heeft de beoordeling van de volledige set V(D)J-herschikking van de immunoglobulinegenen mogelijk gemaakt, ook bekend als het B-celrepertoire. Een recente studie detecteerde verschuivingen in het gebruik van V-genfamilies, hogere graden van somatische hypermutaties en langere zware ketens (CDRH3s) in antilichamen van PLWH. Echter, de rol van repertoireafwijkingen en of deze wordt beïnvloed door de aanwezigheid van andere niet-AIDS-definiërende ziekten zoals metabool syndroom, blijft grotendeels onontgonnen. Metabool syndroom wordt gedefinieerd als het hebben van ten minste drie van vijf componenten: verhoogde middelomtrek (≥ 88 cm voor vrouwen, 102 cm voor mannen), verhoogde triglyceriden (≥ 150 mg/dL) of medicamenteuze behandeling voor verhoogde triglyceriden, laag HDL-cholesterol (≤ 40 mg/dL voor mannen, 50 voor vrouwen) of medicamenteuze behandeling voor laag HDL; verhoogde bloeddruk (systolisch ≥ 130 mm Hg of diastolisch ≥ 85 mm Hg) of antihypertensieve medicamenteuze behandeling, en verhoogde nuchtere glucose (≥100 mg/dL) of medicamenteuze behandeling voor verhoogde glucose. Metabool syndroom wordt geassocieerd met een slechte klinische uitkomst, omdat het het risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten (HVZ) verdubbelt en het risico op de ontwikkeling van diabetes type 2 vervijfvoudigt in de 5 tot 10 jaar na HVZ-diagnose. Volwassenen uit de algemene bevolking met componenten van metabool syndroom hebben twee keer zoveel kans om te overlijden aan een cardiovasculaire gebeurtenis als diegenen zonder het syndroom, ongeacht een eerdere geschiedenis van HVZ. De prevalentie van metabool syndroom bij PLWH varieert van 11 tot 48%, hoewel het nog onzeker is of deze prevalentie hoger is bij PLWH dan in de algemene bevolking. Aangezien adipocyten constitutief IL-6 en TNF-α afscheiden, is de accumulatie van visceraal vetweefsel een van de belangrijkste lichaamscomponenten die bijdraagt aan systemische ontsteking en daarom kan het een belangrijke bijdrage zijn aan chronische ontsteking bij PLWH. Bovendien is replicatie-competent HIV geïsoleerd uit vetweefsel-afgeleide CD4+ T-cellen en vetweefsel stromale vasculaire cellen, wat aangeeft dat vetweefsel overeenkomt met een belangrijk reservoir voor het virus. Hoewel T-cellen en macrofagen binnen vetweefsel vatbaar zijn voor HIV-infectie, is het nog onbekend hoe immuuncellen worden geactiveerd in metabool syndroom geassocieerd met HIV-infectie. Volgens het laatste Nationale Gezondheidsonderzoek heeft 40% van de Chileense bevolking metabool syndroom en op basis van onze schattingen lijdt ten minste de helft van de PLWH die onze centra bezoekt aan dezelfde gezondheidstoestand. Helaas is er geen bewijs uit Chili met betrekking tot kritieke aspecten die de kwaliteit van leven van PLWH beïnvloeden, waaronder de immuun- en inflammatoire status, het virale reservoir en hoe zij, samen met metabool syndroom, de klinische uitkomst van de patiënten bepalen. Belangrijk is dat het ongezonde ouder worden geassocieerd met de aanhoudende ontsteking als gevolg van chronische HIV-infectie, naar verwachting de gezondheidszorgsystemen zal overweldigen, wat bijzonder belangrijk is in landen met beperkte middelen zoals Chili.