HIV/AIDS中的炎症-InflammAIDS (InflammAIDS)

人类免疫缺陷病毒（HIV）是导致人类获得性免疫缺陷综合征（艾滋病，AIDS）的病原体。自HIV/艾滋病出现四十年来，HIV仍对人类构成重大威胁，是一个主要的公共卫生问题。根据联合国艾滋病规划署的最新报告，自大流行开始以来，已有近8000万人感染HIV，3600万人死于艾滋病相关疾病。智利也未能幸免于HIV/艾滋病的协同流行，尽管COVID-19大流行对诊断施加了限制，但HIV感染人数仍显著增加，从2010年的2,982例确诊病例分别增至2020年的4,446例和2021年的5,031例。尽管大多数确诊患者正在接受抑制性治疗，但智利新发HIV感染中有高达45%是在感染晚期（主要是艾滋病阶段）才被检测到，这种情况与较低的生活质量相关。此外，虽然智利70%的HIV感染者是15-49岁的成年人，但仍有不可忽视数量的儿童和青少年感染HIV（通过垂直或水平传播获得感染），以及50岁及以上人群的数量不断增加。重要的是，据估计超过一半在智利医疗机构就诊的患者患有代谢综合征，这是导致其他临床预后不良疾病（包括心血管疾病、2型糖尿病和死亡）的已知风险因素。联合抗逆转录病毒疗法（ART）的出现通过降低与HIV感染相关的发病率和死亡率，彻底改变了HIV感染者的预后。ART能够成功将循环病毒RNA水平（病毒载量）抑制在检测限以下，主要是通过抑制活跃的病毒复制，这主要发生在活化的CD4+ T细胞中。然而，尽管血浆中病毒载量检测不到，但停止ART会在几周内导致病毒反弹，这是由于所谓的潜伏储存库（记忆CD4+ T细胞）的存在，这些细胞携带整合的、转录沉默的、具有复制能力的原病毒DNA。此外，静息记忆CD4+ T细胞能够逃避免疫监视，对ART的作用不敏感，寿命长且能够进行克隆扩增，这使其成为病毒持续存在的理想场所。潜伏储存库在感染后数小时内建立，并持续存在于不同的解剖学部位（包括肺部、肠道相关淋巴组织、淋巴结、中枢神经系统和脂肪组织），尽管ART成功抑制了病毒，但在激活刺激下，潜伏状态会逆转，导致病毒反弹和随后的临床恶化。单核细胞和巨噬细胞及其在HIV复制和持续存在中的作用CD4+ T细胞并非HIV能够建立潜伏储存库并长期持续存在的唯一细胞类型。实际上，越来越多的证据表明，单核细胞来源的巨噬细胞（MDM），包括不同的组织驻留巨噬细胞，在抑制性ART治疗的个体中含有HIV DNA、RNA和蛋白质，并且在ART中断后可以检测到M嗜性HIV。单核细胞在HIV传播中也起着关键作用，因为它们在感染期间迁移到多种组织。此外，巨噬细胞在未经治疗的感染中，特别是在CD4+ T细胞耗竭的晚期阶段，起着关键作用，是病毒血症的主要驱动因素。与终末分化的、不分裂的MDM不同，小胶质细胞（中枢神经系统驻留巨噬细胞）能够自我更新，并在大脑中维持终生。因此，HIV感染的巨噬细胞和小胶质细胞也作为长期的组织储存库，即使在抑制性ART治疗下，也促进病毒的持续存在和组织损伤。尽管抑制性ART使HIV感染者能够达到正常或接近正常的寿命，但这并不一定伴随着正常的健康寿命或健康的衰老。实际上，HIV的持续存在与慢性免疫激活和炎症有关，这导致促炎细胞因子的分泌增加。另一方面，持续的炎症状态加剧了组织损伤，例如胃肠道，导致微生物易位，从而进一步加剧炎症。这种持续激活的免疫状态使HIV感染者易患非艾滋病定义性疾病，这些疾病与免疫衰老相关，因此主要在老年人群中观察到。事实上，持续的HIV感染和长期ART治疗与代谢综合征、心血管疾病、2型糖尿病、神经认知障碍等疾病的发展有关。因此，与单核细胞和巨噬细胞激活相关的炎症标志物，如IL-6、sCD14和sCD163，对非艾滋病定义性疾病的发展具有高度预测性，进一步强调了这些细胞在HIV感染和发病机制中的重要作用。此外，HIV在中枢神经系统（尤其是小胶质细胞）中的感染和持续存在与HIV相关神经认知障碍（HAND）的发展有关，尽管接受抑制性ART治疗，仍有约50%的HIV阳性患者发生HAND。尽管其分子和细胞基础远未完全理解，但有证据表明，HIV感染者中持续的免疫激活和慢性炎症是由多种条件共同作用的结果，包括菌群失调和微生物易位、合并感染、HIV复制和产生。据报道，在感染早期，HIV攻击肠道黏膜，导致记忆CD4+ T细胞大量耗竭和肠上皮破坏，引发菌群失调并通过微生物易位将细菌成分释放到循环中。因此，证据表明，与健康对照组相比，HIV感染者的肠道微生物群发生改变，促炎细菌（如普雷沃菌）增加，抗炎细菌（如拟杆菌）减少。此外，易位的革兰氏阴性细菌的LPS与可溶性或存在于单核细胞和巨噬细胞表面的CD14结合，通过TLR4触发强烈的免疫激活，并产生促炎细胞因子，如IL-6、IL-1β、TNF-α等。HIV感染者中持续的免疫激活和炎症状态也得到其他病毒合并感染的支持，包括丙型和乙型肝炎病毒（HCV和HBV）、巨细胞病毒（CMV）、爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）和人乳头瘤病毒（HPV）。例如，一些研究报告称，与单一感染者相比，HIV/HCV合并感染患者的促炎标志物（包括IL-6和sCD14）水平更高。此外，CMV感染已被广泛证明至少通过促进肠道细菌易位和炎症（吸引HIV靶细胞）以及促进抑制性免疫途径（如细胞耗竭或PD-L1和IL-10分泌，有利于HIV感染细胞的存活）来促进HIV感染和持续存在。组织驻留巨噬细胞，包括肺部的肺泡巨噬细胞、中枢神经系统的小胶质细胞或尿道的尿道巨噬细胞，可以作为病毒的长期储存库，被认为是HIV相关发病机制的关键参与者。事实上，在接受抑制性ART治疗的患者中已检测到携带HIV DNA、RNA、蛋白质和完整病毒的巨噬细胞。有趣的是，细胞相关的HIV RNA的存在（而非完整原病毒的大小）与全身炎症相关，这表明病毒转录和HIV RNA代谢（ART不靶向这些过程）是免疫激活和炎症的重要驱动因素。由于目前的ART药物均不靶向病毒RNA代谢（转录、加工或核输出），储存库细胞中HIV RNA的持续表达和细胞质积累可能是髓系细胞激活的主要贡献者，即使在抑制性ART治疗下，也使HIV感染者的慢性炎症持续存在。由促炎细胞因子诱导的B细胞过度激活的特征是高丙种球蛋白血症、多克隆B细胞激活增加、细胞更新增加、激活标志物（CD70、CD71、CD80和CD86）表达增加、向浆母细胞分化增加、自身抗体产生增加以及B细胞恶性肿瘤频率增加。下一代测序技术的当前进展使得能够评估免疫球蛋白基因的完整V(D)J重排集合，也称为B细胞库。最近的一项研究在HIV感染者的抗体中检测到V基因家族使用的变化、更高程度的体细胞超突变以及更长的重链（CDRH3）。然而，库差异的作用以及它是否受其他非艾滋病定义性疾病（如代谢综合征）的影响在很大程度上仍未探索。代谢综合征定义为至少具备以下五个组成部分中的三个：腰围增加（女性≥88厘米，男性≥102厘米）、甘油三酯升高（≥150毫克/分升）或接受降甘油三酯药物治疗、高密度脂蛋白胆固醇降低（男性≤40毫克/分升，女性≤50毫克/分升）或接受升高高密度脂蛋白药物治疗、血压升高（收缩压≥130毫米汞柱或舒张压≥85毫米汞柱）或接受降压药物治疗，以及空腹血糖升高（≥100毫克/分升）或接受降糖药物治疗。代谢综合征与不良临床预后相关，因为它使心血管疾病（CVD）的风险加倍，并使CVD诊断后5至10年内发生2型糖尿病的风险增加五倍。在普通人群中，患有代谢综合征成分的成年人死于心血管事件的可能性是没有该综合征的人的两倍，无论是否有CVD病史。HIV感染者中代谢综合征的患病率在11%至48%之间，尽管尚不确定这一患病率是否高于普通人群。由于脂肪细胞持续分泌IL-6和TNF-α，内脏脂肪组织的积累是导致全身炎症的主要身体成分之一，因此，它可能是HIV感染者慢性炎症的重要贡献者。此外，已从脂肪组织来源的CD4+ T细胞和脂肪组织基质血管细胞中分离出具有复制能力的HIV，表明脂肪组织是病毒的重要储存库。尽管脂肪组织内的T细胞和巨噬细胞对HIV感染易感，但尚不清楚免疫细胞在HIV感染相关的代谢综合征中是如何被激活的。根据最新的国家健康调查，40%的智利人口患有代谢综合征，根据我们的估计，至少一半在我们中心就诊的HIV感染者患有相同的健康状况。不幸的是，智利没有关于影响HIV感染者生活质量的关键方面的证据，包括免疫和炎症状态、病毒储存库以及它们与代谢综合征如何共同决定患者的临床预后。重要的是，由于慢性HIV感染导致的持续炎症相关的非健康衰老预计将压垮医疗保健系统，这在资源有限的国家（如智利）尤为重要。