Inflammation i HIV/AIDS-InflammAIDS (InflammAIDS)

Human immundefektvirus (HIV), som den etiologiske årsag til AIDS (erhvervet immundefektsyndrom) hos mennesker. Fyrre år siden HIV/AIDS opstod, udgør HIV stadig en vigtig trussel mod den menneskelige befolkning og et stort folkesundhedsproblem. Ifølge den seneste rapport fra UNAIDS har næsten 80 millioner individer været inficeret med HIV, og 36 millioner er døde af en AIDS-relateret sygdom siden pandemiens begyndelse. Chile har ikke været undtaget fra HIV/AIDS-syndemien og har oplevet en betydelig stigning i HIV-infektioner fra 2.982 bekræftede tilfælde i 2010 til 4.446 og 5.031 nye bekræftede infektioner i henholdsvis 2020 og 2021, på trods af restriktionerne i diagnosticering pålagt af COVID-19-pandemien. Selvom størstedelen af de diagnosticerede individer er under undertrykkende behandling, opdages en betydelige 45% af de nye HIV-infektioner i Chile på sene stadier af infektionen (hovedsageligt på AIDS-stadiet), en tilstand forbundet med en lavere livskvalitet. Desuden, mens 70% af de personer, der lever med HIV (PLWH) i Chile, er voksne i alderen 15-49, er der et ikke-ubetydeligt antal børn og unge, der lever med HIV, som har fået infektionen både vertikalt eller horisontalt, samt en stigende befolkning på 50 år og derover. Vigtigt er det, at estimatet, at mere end halvdelen af de patienter, der besøger de chilenske sundhedscentre, har metabolt syndrom, en kendt risikofaktor for andre tilstande forbundet med en dårlig klinisk udfald, herunder kardiovaskulær sygdom (CVD), type 2-diabetes og død. Indførelsen af kombineret antiretroviral terapi (ART) har revolutioneret prognosen for PLWH ved at reducere morbiditet og mortalitet forbundet med HIV-infektion. Succesen med ART i at undertrykke cirkulerende viral RNA-niveauer (viral belastning) under detekteringsgrænserne skyldes hæmningen af aktiv viral replikation, som hovedsageligt forekommer i aktiverede CD4+ T-celler. Men på trods af en ikke-detekterbar viral belastning i plasma fører ophør af ART til viral rebound inden for uger på grund af den såkaldte latente reservoir, (hukommelses-CD4+ T-celler), som bærer integreret, transkriptionelt tavs, replikationskompetent proviral DNA. Desuden omgår hvilehukommelses-CD4+ T-celler immunovervågning, er refraktære over for virkningerne af ART, er langlivede og gennemgår klonal ekspansion, hvilket gør dem til en ideal niche for viral persistens. Det latente reservoir etableres inden for timer efter infektion og vedvarer i forskellige anatomiske nicher (herunder lunger, tarm-associeret lymfoide væv, lymfeknuder, centralnervesystemet og fedtvæv), på trods af succesfuld viral undertrykkelse af ART, og ved en aktiveringsstimulus vendes latens om, hvilket fører til viral rebound med efterfølgende klinisk forværring. Monocytter og makrofager og deres rolle i HIV-replikation og persistens CD4+ T-celler er ikke den eneste celletype, hvor HIV er i stand til at etablere et latent reservoir og vedvare i længere perioder. Faktisk er der stigende beviser for, at monocyt-afledte makrofager (MDM), herunder forskellige væv-residente makrofager, indeholder HIV-DNA, RNA og proteiner hos individer under undertrykkende ART, og M-tropisk HIV kan påvises ved ART-afbrydelse. Monocytter spiller også en afgørende rolle i HIV-spredning, da de migrerer for at kolonisere flere væv under infektion. Desuden spiller makrofager en afgørende rolle under ubehandlet infektion, især på sene stadier, hvor CD4+ T-celler er udtømte, idet de er de primære drivkræfter for viremi. I modsætning til MDM, som svarer til terminalt differentierede, ikke-delerende celler, gennemgår mikroglie (CNS's residente makrofager) selvfornyelse og opretholdes i hjernen hele livet. Derfor tjener HIV-infekterede makrofager og mikroglie også som langvarige vævreservoirer, der bidrager til viral persistens og vævsskade selv under undertrykkende ART. Selvom undertrykkende ART gør det muligt for PLWH at opnå normale eller næsten normale levetider, er dette ikke nødvendigvis ledsaget af en normal sundhedslevetid eller et sundt aldring. Faktisk er HIV-persistens forbundet med en kronisk immunaktivering og inflammation forbundet med en øget sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner. På den anden side forværrer en vedvarende tilstand af inflammation skader i væv, såsom mave-tarmkanalen, hvilket resulterer i mikrobi translocation, som yderligere øger inflammation. Denne vedvarende aktiverede immunologiske status disponerer PLWH for at udvikle ikke-AIDS-definerende sygdomme, som svarer til lidelser relateret til immunosenescens og derfor hovedsageligt observeres i den aldrende befolkning. Faktisk er vedvarende HIV-infektion og langvarig ART-behandling blevet forbundet med udviklingen af metabolt syndrom, kardiovaskulære sygdomme, type 2-diabetes, neurokognitive lidelser blandt andre. Som sådan er inflammatoriske markører forbundet med monocyt- og makrofagaktivering såsom IL-6, sCD14 og sCD163 meget prædiktive for udviklingen af ikke-AIDS-definerende sygdomme, hvilket yderligere understreger disse cellers vigtige roller i HIV-infektion og patogenese. Derudover er HIV-infektion og persistens i centralnervesystemet, især i mikroglie, forbundet med udviklingen af HIV-associerede neurokognitive lidelser (HAND), som forekommer hos cirka 50% af HIV+ patienter på trods af undertrykkende ART. Selvom de molekylære og cellulære grundlag langtfra er fuldt forstået, er der beviser for, at vedvarende immunaktivering og kronisk inflammation hos PLWH skyldes kombinationen af forskellige tilstande, herunder dysbiose og mikrobi translocation, co-infektioner, HIV-replikation og -produktion. Det er blevet rapporteret, at tidligt under infektionen angriber HIV det mucosale tarm, hvilket genererer en stærk udtømning af hukommelses-CD4+ T-celler og forstyrrelse af det intestinale epitel, hvilket udløser både dysbiose og frigivelse af bakterielle komponenter til cirkulationen gennem mikrobi translocation. Som sådan antyder beviserne, at PLWH har en ændret tarmmikrobiota med øget pro-inflammatoriske (f.eks., Prevotella) og reducerede anti-inflammatoriske bakterier (f.eks., Bacteroides) sammenlignet med sunde kontroller. Desuden binder LPS fra translokerede Gram-negative bakterier til CD14, både opløst eller til stede på overfladen af monocytter og makrofager, hvilket udløser en stærk immunaktivering gennem TLR4 og produktionen af pro-inflammatoriske cytokiner såsom IL-6, IL-1β, TNF-α blandt andre. En vedvarende tilstand af immunaktivering og inflammation hos PLWH understøttes også af co-infektioner med andre vira, herunder hepatitis C- og B-virus (HCV og HBV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) og human papillomavirus (HPV). For eksempel har nogle studier rapporteret, at HIV/HCV co-infekterede patienter har højere niveauer af pro-inflammatoriske markører, herunder IL-6 og sCD14, sammenlignet med mono-infekterede individer. Desuden er det bredt vist, at CMV-infektion bidrager til HIV-infektion og persistens i det mindste ved at fremme bakteriel translocation og inflammation i tarmen, som tiltrækker HIV-målceller, og ved at fremme inhibitoriske immunveje, såsom cellulær udmattelse eller PD-L1 og IL-10-sekretion, som favoriserer overlevelsen af HIV-infekterede celler. Væv-residente makrofager, herunder alveolære makrofager i lungerne, mikroglie i centralnervesystemet eller urethrale makrofager i urethra, kan tjene som langvarige reservoirer for virussen og er foreslået som nøglespillere i HIV-associeret patogenese. Faktisk er makrofager, der bærer HIV-DNA, RNA, proteiner og intakte vira, blevet detekteret hos patienter under undertrykkende ART. Interessant er tilstedeværelsen af celle-associeret HIV-RNA, men ikke størrelsen af intakte provira, blevet forbundet med systemisk inflammation, hvilket antyder, at viral transkription og HIV-RNA-metabolisme (som ikke er målrettet af ART) er vigtige drivkræfter for immunaktivering og inflammation. Da ingen af de nuværende ART-lægemidler målretter viral RNA-metabolisme (transkription, procesering eller kerneeksport), kan den kontinuerlige ekspression og cytoplasmatiske akkumulation af HIV-RNA i celler fra reservoir være en stor bidragyder til myeloid celleaktivering, der vedvarer kronisk inflammation hos PLWH på trods af undertrykkende ART. Hyperaktivering af B-celler induceret af pro-inflammatoriske cytokiner er karakteriseret ved hypergammaglobulinæmi, øget polyklonal B-celleaktivering, øget celledrejning, ekspression af aktiveringsmarkører (CD70, CD71, CD80 og CD86), øget differentiering til plasmablastceller, øget produktion af autoantistoffer og en stigning i hyppigheden af B-cellemaligniteter. De nuværende fremskridt i næste generations sekventeringsteknologier har muliggjort vurderingen af det fulde sæt af V(D)J-omarrangering af immunoglobulin-generne, også kendt som B-celle-repertoire. Et nyligt studie påviste skift i V-genfamilieanvendelse, højere grader af somatiske hypermutationer og længere tunge kæder (CDRH3s) i antistoffer fra PLWH. Men rollen af repertoireforskelle og om det påvirkes af tilstedeværelsen af andre ikke-AIDS-definerende sygdomme såsom metabolt syndrom forbliver stort set uudforsket. Metabolsk syndrom er defineret som at have mindst tre af fem komponenter: forhøjet taljemål (≥ 88 cm for kvinder, 102 cm for mænd), forhøjede triglycerider (≥ 150 mg/dL) eller lægemiddelbehandling for forhøjede triglycerider, lavt HDL-kolesterol (≤ 40 mg/dL for mænd, 50 for kvinder) eller lægemiddelbehandling for lavt HDL; forhøjet blodtryk (systolisk ≥ 130 mm Hg eller diastolisk ≥ 85 mm Hg) eller antihypertensiv lægemiddelbehandling, og forhøjet fastende glukose (≥100 mg/dL) eller lægemiddelbehandling for forhøjet glukose. Metabolsk syndrom er forbundet med en dårlig klinisk udfald, da det fordobler risikoen for at udvikle kardiovaskulære sygdomme (CVD) og femdobler risikoen for udvikling af type 2-diabetes i de 5 til 10 år efter CVD-diagnose. Voksne fra den generelle befolkning med komponenter af metabolsk syndrom er dobbelt så tilbøjelige til at dø af en kardiovaskulær hændelse som dem uden syndromet, uanset tidligere historie med CVD. Prævalensen af metabolsk syndrom hos PLWH spænder fra 11 til 48 %, selvom det stadig er usikkert, om denne prævalens er højere hos PLWH end i den generelle befolkning. Da adipocytter konstitutivt sekreterer IL-6 og TNF-α, er akkumulering af visceralt fedtvæv en af de største kropskomponenter, der bidrager til systemisk inflammation, og derfor kan det være en vigtig bidragyder til kronisk inflammation hos PLWH. Desuden er replikationskompetent HIV blevet isoleret fra CD4+ T-celler og fedtvæv stromal vaskulære celler afledt fra fedtvæv, hvilket indikerer, at fedtvæv svarer til et vigtigt reservoir for virussen. Selvom T-celler og makrofager inden for fedtvæv er modtagelige for HIV-infektion, er det stadig ukendt, hvordan immunceller aktiveres i metabolsk syndrom forbundet med HIV-infektion. Ifølge den seneste Nationale Sundhedsundersøgelse har 40 % af den chilenske befolkning metabolsk syndrom, og baseret på vores estimater lider mindst halvdelen af de PLWH, der besøger vores centre, af samme sundhedstilstand. Desværre er der ingen beviser fra Chile vedrørende kritiske aspekter, der betinger livskvaliteten for PLWH, herunder immun- og inflammatorisk status, det virale reservoir og hvordan de sammen med metabolsk syndrom dikterer patienternes kliniske udfald. Vigtigt er det, at det usunde aldring forbundet med den vedvarende inflammation på grund af kronisk HIV-infektion forventes at overvælde sundhedsvæsenet, hvilket er særligt vigtigt i ressourcetunge lande som Chile.