Zánět u HIV/AIDS-InflammAIDS (InflammAIDS)

Lidský virus imunodeficience (HIV) jako původce syndromu získané imunodeficience (AIDS) u lidí. Čtyřicet let od vzniku HIV/AIDS stále představuje HIV významnou hrozbu pro lidskou populaci a závažný problém veřejného zdraví. Podle poslední zprávy UNAIDS bylo od začátku pandemie infikováno téměř 80 milionů lidí HIV a 36 milionů zemřelo na onemocnění související s AIDS. Chile nebylo ušetřeno syndemie HIV/AIDS, přičemž zaznamenalo výrazný nárůst infekcí HIV z 2 982 potvrzených případů v roce 2010 na 4 446 a 5 031 nových potvrzených infekcí v letech 2020 a 2021, a to navzdory omezením v diagnostice v důsledku pandemie COVID-19. Ačkoli většina diagnostikovaných osob je pod potlačující léčbou, významných 45 % nových infekcí HIV v Chile je detekováno v pozdních stádiích infekce (převážně ve stadiu AIDS), což je stav spojený s nižší kvalitou života. Navíc, zatímco 70 % osob žijících s HIV v Chile představují dospělí ve věku 15–49 let, existuje nezanedbatelný počet dětí a dospívajících žijících s HIV, kteří získali infekci vertikálně nebo horizontálně, stejně jako rostoucí populace ve věku 50 let a více. Důležité je, že odhaduje se, že více než polovina pacientů navštěvujících chilská zdravotnická centra má metabolický syndrom, známý rizikový faktor pro další stavy spojené se špatným klinickým výsledkem, včetně kardiovaskulárních onemocnění (KVO), diabetu 2. typu a úmrtí. Nástup kombinované antiretrovirové terapie (ART) zásadně změnil prognózu osob žijících s HIV snížením morbidity a mortality spojené s infekcí HIV. Úspěch ART v potlačení hladiny cirkulující virové RNA (virové zátěže) pod hranici detekce je způsoben inhibicí aktivní virové replikace, která probíhá především v aktivovaných CD4+ T-buňkách. Nicméně, navzdory nedetekovatelné virové zátěži v plazmě vede přerušení ART k virovému návratu během týdnů kvůli tzv. latentní rezervoáru (paměťové CD4+ T-buňky), které nesou integrovanou, transkripčně umlčenou, replikace schopnou provirovou DNA. Navíc klidové paměťové CD4+ T-buňky unikají imunitnímu dohledu, jsou rezistentní vůči účinkům ART, jsou dlouhověké a podléhají klonální expanzi, což z nich činí ideální niku pro virovou perzistenci. Latentní rezervoár je založen během hodin po infekci a přetrvává v různých anatomických nikách (včetně plic, lymfatické tkáně spojené se střevem, lymfatických uzlin, centrálního nervového systému a tukové tkáně), navzdory úspěšnému virovému potlačení ART, a po aktivačním podnětu je latence zrušena, což vede k virovému návratu s následným klinickým zhoršením. Monocyty a makrofágy a jejich role v replikaci a perzistenci HIV CD4+ T-buňky nejsou jediným typem buněk, ve kterých je HIV schopen vytvořit latentní rezervoár a přetrvávat po dlouhou dobu. Skutečně existuje rostoucí důkaz, že makrofágy odvozené z monocytů (MDM), včetně různých tkáňově rezidentních makrofágů, obsahují HIV DNA, RNA a proteiny u jedinců pod potlačující ART a M-tropní HIV lze detekovat po přerušení ART. Monocyty také hrají klíčovou roli v šíření HIV, protože migrují, aby osídlily různé tkáně během infekce. Navíc makrofágy hrají klíčovou roli během neléčené infekce, zejména v pozdních stádiích, kdy jsou CD4+ T-buňky vyčerpány, a jsou hlavními hybateli virémie. Na rozdíl od MDM, které odpovídají terminálně diferencovaným nedělícím se buňkám, mikroglie (makrofágy rezidentní v CNS) podléhají samobnově a jsou udržovány v mozku po celý život. Proto HIV-infikované makrofágy a mikroglie také slouží jako dlouhodobé tkáňové rezervoáry přispívající k virové perzistenci a poškození tkání i pod potlačující ART. Ačkoli potlačující ART umožňuje osobám žijícím s HIV dosáhnout normální nebo téměř normální délky života, toto nemusí být nutně doprovázeno normální délkou zdravého života nebo zdravým stárnutím. Skutečně, perzistence HIV je spojena s chronickou imunitní aktivací a zánětem spojeným se zvýšenou sekrecí prozánětlivých cytokinů. Na druhou stranu, trvalý stav zánětu zhoršuje poškození tkání, jako je gastrointestinální trakt, což vede k mikrobiální translokaci, která dále zvyšuje zánět. Tento trvale aktivovaný imunologický stav predisponuje osoby žijící s HIV k rozvoji onemocnění nedefinovaných AIDS, která odpovídají afekcím souvisejícím s imunosenescencí, a proto jsou pozorována převážně ve stárnoucí populaci. Skutečně, trvalá infekce HIV a dlouhodobá léčba ART byly spojeny s rozvojem metabolického syndromu, kardiovaskulárních onemocnění, diabetu 2. typu, neurokognitivních poruch a dalších. Jako takové jsou zánětlivé markery spojené s aktivací monocytů a makrofágů, jako jsou IL-6, sCD14 a sCD163, vysoce prediktivní pro rozvoj onemocnění nedefinovaných AIDS, což dále zdůrazňuje důležitou roli těchto buněk v infekci a patogenezi HIV. Kromě toho je infekce a perzistence HIV v centrálním nervovém systému, zejména v mikroglii, spojena s rozvojem neurokognitivních poruch spojených s HIV (HAND), které se vyskytují přibližně u 50 % HIV+ pacientů navzdory potlačující ART. Ačkoli molekulární a buněčné základy jsou daleko od plného pochopení, existují důkazy, že trvalá imunitní aktivace a chronický zánět u osob žijících s HIV jsou výsledkem kombinace různých stavů, včetně dysbiózy a mikrobiální translokace, koinfekcí, replikace a produkce HIV. Bylo hlášeno, že brzy během infekce HIV napadá sliznici střeva, což způsobuje silné vyčerpání paměťových CD4+ T-buněk a narušení střevního epitelu, což spouští jak dysbiózu, tak uvolňování bakteriálních složek do krevního oběhu prostřednictvím mikrobiální translokace. Jako takové důkazy naznačují, že osoby žijící s HIV mají změněnou střevní mikrobiotu se zvýšenými prozánětlivými bakteriemi (např. Prevotella) a sníženými protizánětlivými bakteriemi (např. Bacteroides) ve srovnání se zdravými kontrolami. Navíc LPS z translokovaných gramnegativních bakterií se váže na CD14, ať už solubilní nebo přítomné na povrchu monocytů a makrofágů, což spouští silnou imunitní aktivaci prostřednictvím TLR4 a produkci prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-6, IL-1β, TNF-α a další. Trvalý stav imunitní aktivace a zánětu u osob žijících s HIV je také podporován koinfekcemi s dalšími viry, včetně virů hepatitidy C a B (HCV a HBV), cytomegaloviru (CMV), Epstein-Barrového viru (EBV) a lidského papilomaviru (HPV). Například některé studie uvádějí, že pacienti s koinfekcí HIV/HCV mají vyšší hladiny prozánětlivých markerů, včetně IL-6 a sCD14, ve srovnání s monoinfikovanými jedinci. Navíc bylo široce prokázáno, že infekce CMV přispívá k infekci a perzistenci HIV alespoň tím, že podporuje bakteriální translokaci a zánět ve střevě, který přitahuje cílové buňky HIV, a tím, že podporuje inhibiční imunitní dráhy, jako je buněčné vyčerpání nebo sekrece PD-L1 a IL-10, což favorizuje přežití HIV-infikovaných buněk. Tkáňově rezidentní makrofágy, včetně alveolárních makrofágů v plicích, mikroglie v centrálním nervovém systému nebo uretrálních makrofágů v močové trubici, mohou sloužit jako dlouhodobé rezervoáry viru a jsou navrhovány jako klíčoví hráči v patogenezi spojené s HIV. Skutečně byly u pacientů pod potlačující ART detekovány makrofágy obsahující HIV DNA, RNA, proteiny a intaktní viry. Zajímavé je, že přítomnost buněčně asociované HIV RNA, ale ne velikost intaktních provirů, byla spojena se systémovým zánětem, což naznačuje, že virová transkripce a metabolismus HIV RNA (které nejsou cíleny ART) jsou důležitými hybateli imunitní aktivace a zánětu. Protože žádný z současných léků ART nezasahuje do metabolismu virové RNA (transkripce, zpracování nebo jaderného exportu), může být kontinuální exprese a cytoplazmatická akumulace HIV RNA v buňkách rezervoáru hlavním přispěvatelem k aktivaci myeloidních buněk, což udržuje chronický zánět u osob žijících s HIV navzdory potlačující ART. Hyperaktivace B-buněk indukovaná prozánětlivými cytokiny je charakterizována hypergamaglobulinemií, zvýšenou polyklonální aktivací B-buněk, zvýšenou buněčnou obnovou, expresí aktivačních markerů (CD70, CD71, CD80 a CD86), zvýšenou diferenciací na plazmablasty, zvýšenou produkcí autoprotilátek a zvýšením frekvence malignit B-buněk. Současný pokrok v technologiích sekvenování nové generace umožnil posouzení celé sady V(D)J přestaveb genů imunoglobulinů, také známých jako repertoár B-buněk. Nedávná studie detekovala posuny ve využití rodiny V genů, vyšší stupeň somatických hypermutací a delší těžké řetězce (CDRH3s) v protilátkách osob žijících s HIV. Nicméně role divergencí repertoáru a zda je ovlivněna přítomností dalších onemocnění nedefinovaných AIDS, jako je metabolický syndrom, zůstává do značné míry neprozkoumána. Metabolický syndrom je definován jako přítomnost alespoň tří z pěti složek: zvýšený obvod pasu (≥ 88 cm pro ženy, 102 cm pro muže), zvýšené triglyceridy (≥ 150 mg/dL) nebo léčba zvýšených triglyceridů, nízký HDL cholesterol (≤ 40 mg/dL pro muže, 50 pro ženy) nebo léčba nízkého HDL; zvýšený krevní tlak (systolický ≥ 130 mm Hg nebo diastolický ≥ 85 mm Hg) nebo léčba hypertenze a zvýšená hladina glukózy nalačno (≥100 mg/dL) nebo léčba zvýšené glukózy. Metabolický syndrom je spojen se špatným klinickým výsledkem, protože zdvojnásobuje riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnění (KVO) a pětinásobně zvyšuje riziko rozvoje diabetu 2. typu v 5 až 10 letech po diagnóze KVO. Dospělí z obecné populace se složkami metabolického syndromu mají dvakrát vyšší pravděpodobnost úmrtí na kardiovaskulární příhodu než ti bez syndromu, bez ohledu na předchozí anamnézu KVO. Prevalence metabolického syndromu u osob žijících s HIV se pohybuje od 11 do 48 %, ačkoli stále není jisté, zda je tato prevalence vyšší u osob žijících s HIV než v obecné populaci. Protože adipocyty konstitutivně vylučují IL-6 a TNF-α, akumulace viscerální tukové tkáně je jednou z hlavních tělesných složek přispívajících k systémovému zánětu, a proto může být důležitým přispěvatelem k chronickému zánětu u osob žijících s HIV. Navíc byla replikace schopná HIV izolována z CD4+ T-buněk odvozených z tukové tkáně a stromálních vaskulárních buněk tukové tkáně, což naznačuje, že tuková tkáň odpovídá důležitému rezervoáru viru. Ačkoli T-buňky a makrofágy v tukové tkáni jsou náchylné k infekci HIV, stále není známo, jak jsou imunitní buňky aktivovány v metabolickém syndromu spojeném s infekcí HIV. Podle posledního Národního zdravotního průzkumu má 40 % chilské populace metabolický syndrom a na základě našich odhadů trpí touto zdravotní podmínkou alespoň polovina osob žijících s HIV navštěvujících naše centra. Bohužel neexistují žádné důkazy z Chile týkající se kritických aspektů ovlivňujících kvalitu života osob žijících s HIV, včetně imunitního a zánětlivého stavu, virového rezervoáru a jak ony spolu s metabolickým syndromem určují klinický výsledek pacientů. Důležité je, že nezdravé stárnutí spojené s trvalým zánětem v důsledku chronické infekce HIV pravděpodobně přetíží zdravotnické systémy, což je obzvláště důležité v zemích s omezenými zdroji, jako je Chile.