Tulehdus HIV/AIDS:ssa - InflammAIDS (InflammAIDS)

Ihmisen immunikatoviruksen (HIV) aiheuttama AIDS (hankittu immunikatotauti) ihmisillä. Neljäkymmentä vuotta HIV/AIDS:n ilmaantumisesta, HIV edustaa edelleen merkittävää uhkaa ihmisväestölle ja suurta kansanterveysongelmaa. UNAIDS:n viimeisen raportin mukaan lähes 80 miljoonaa ihmistä on saanut HIV-tartunnan ja 36 miljoonaa on kuollut AIDS-liittyvään sairauteen pandemian alusta lähtien. Chile ei ole jäänyt HIV/AIDS-syndemian ulkopuolelle, vaan kokee merkittävän kasvun HIV-tartunnoissa 2 982:sta varmistetusta tapauksesta vuonna 2010 4 446:een ja 5 031:een uuteen varmistettuun tartuntaan vuosina 2020 ja 2021, vastaavasti, COVID-19-pandemian aiheuttamista diagnoosirajoituksista huolimatta. Vaikka suurin osa diagnosoiduista on tukahduttavassa hoidossa, huomattava 45 % Chilessä todetuista uusista HIV-tartunnoista havaitaan myöhäisissä infektioasteissa (enimmäkseen AIDS-vaiheessa), mikä liittyy alentuneeseen elämänlaatuun. Lisäksi, vaikka 70 % Chilessä HIV:ää sairastavista aikuisista on 15–49-vuotiaita, on olemassa huomattava määrä lapsia ja nuoria, jotka elävät HIV:n kanssa ja jotka ovat saaneet tartunnan joko vertikaalisesti tai horisontaalisesti, sekä kasvava yli 50-vuotiaiden väestö. Tärkeää on, että arvion mukaan yli puolet chileläisten terveyskeskusten potilaista esittää metabolista oireyhtymää, joka on tunnettu riskitekijä muille huonoon kliiniseen lopputulokseen liittyville tiloille, kuten sydän- ja verisuonitaudille (CVD), tyypin 2 diabetekselle ja kuolemalle. Yhdistetyn antiretroviraalisen hoidon (ART) tulo on mullistanut HIV:ää sairastavien ennusteen vähentämällä HIV-infektioon liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. ART:n menestys tukahduttaa kiertävän viruksen RNA-tasot (viruskuorma) havaitsemisen rajojen alapuolelle johtuu aktiivisen viruksen replikaation estämisestä, joka tapahtuu pääasiassa aktivoituneissa CD4+ T-soluissa. Kuitenkin, vaikka viruskuorma plasmassa on havaitsematon, ART:n keskeyttäminen johtaa viruksen paluuseen viikkojen sisällä niin sanotun latentin reservuaarin (muisti-CD4+ T-solut) vuoksi, jotka sisältävät integroitunutta, transkriptiivisesti hiljaista, replikaatiokelpoista proviraalista DNA:ta. Lisäksi, lepäävät muisti-CD4+ T-solut ohittavat immuunivalvonnan, ovat vastustuskykyisiä ART:n vaikutuksille, ovat pitkäikäisiä ja käyvät läpi kloonisen laajenemisen, mikä tekee niistä ihanteellisen ympäristön viruksen pysyvyydelle. Latentti reservuaari muodostuu tunneissa infektion jälkeen ja pysyy erilaisissa anatomisissa ympäristöissä (mukaan lukien keuhkot, suolistoon liittyvä lymfoidikudos, imusolmukkeet, keskushermosto ja rasvakudos), onnistuneesta virus-tukahdutuksesta ART:lla huolimatta, ja aktivointiärsykkeen myötä latenssi kumoutuu johtaen viruksen paluuseen ja sitä seuraavaan kliiniseen heikkenemiseen. Monosyytit ja makrofagit sekä niiden rooli HIV:n replikaatiossa ja pysyvyydessä CD4+ T-solut eivät ole ainoa solutyyppi, jossa HIV pystyy muodostamaan latentin reservuaarin ja pysymään pitkiä aikoja. Todellakin, on kasvavaa näyttöä siitä, että monosyyteistä johdetut makrofagit (MDM), mukaan lukien erilaiset kudoksessa asuvat makrofagit, sisältävät HIV-DNA:ta, RNA:ta ja proteiineja henkilöillä, jotka ovat tukahduttavassa ART-hoidossa, ja M-trooppinen HIV voidaan havaita ART:n keskeytyksen jälkeen. Monosyytillä on myös kriittinen rooli HIV:n levittämisessä, sillä ne siirtyvät infektoimaan useita kudoksia infektion aikana. Lisäksi, makrofagilla on kriittinen rooli hoidottomassa infektioissa, erityisesti myöhäisissä vaiheissa, kun CD4+ T-solut ovat vähentyneet, ollen pääasiallisia viruksen levittäjiä. Toisin kuin MDM, jotka vastaavat lopullisesti erilaistuneita jakautumattomia soluja, mikroglia (keskushermoston asuvat makrofagit) uudistuvat itse ja säilyvät aivoissa koko eliniän. Siksi, HIV-infektoidut makrofagit ja mikroglia toimivat myös pitkäaikaisina kudosreservuaareina edistäen viruksen pysyvyyttä ja kudosvauriota jopa tukahduttavan ART:n alla. Vaikka tukahduttava ART mahdollistaa HIV:ää sairastaville normaalin tai lähes normaalin eliniän, tätä ei välttämättä seuraa normaali terveyden kesto tai terve vanheneminen. Todellakin, HIV:n pysyvyys liittyy krooniseen immuuniaktivaatioon ja tulehdukseen, jotka liittyvät pro-inflammatoristen sytokiinien lisääntyneeseen eritykseen. Toisaalta, pysyvä tulehdustila pahentaa kudosvaurioita, kuten ruoansulatuskanavassa, johtaen mikrobien siirtymiseen, mikä lisää edelleen tulehdusta. Tämä jatkuvasti aktivoitunut immunologinen tila altistaa HIV:ää sairastavat kehittymään ei-AIDS-määritteleviin sairauksiin, jotka liittyvät immunosenesenssiin ja siksi havaitaan enimmäkseen vanhenevassa väestössä. Todellakin, pysyvä HIV-infektio ja pitkäaikainen ART-hoito on liitetty metabolisen oireyhtymän, sydän- ja verisuonitautien, tyypin 2 diabeteksen, neurokognitiivisten häiriöiden kehittymiseen, muun muassa. Tällaisina, monosyyttien ja makrofagien aktivaatioon liittyvät tulehdusmarkkerit, kuten IL-6, sCD14 ja sCD163, ovat erittäin ennustavia ei-AIDS-määrittelevien sairauksien kehittymiselle, korostaen edelleen näiden solujen tärkeitä rooleja HIV-infektiossa ja patogeneesissä. Lisäksi, HIV-infektio ja pysyvyys keskushermostossa, erityisesti mikrogliassa, liittyy HIV-liittyvien neurokognitiivisten häiriöiden (HAND) kehittymiseen, mikä esiintyy noin 50 %:ssa HIV-positiivisista potilaista tukahduttavasta ART:sta huolimatta. Vaikka molekyylitason ja solutason perusteet ovat kaukana täydellisestä ymmärryksestä, on näyttöä siitä, että pysyvä immuuniaktivaatio ja krooninen tulehdus HIV:ää sairastavissa johtuu eri tilojen yhdistelmästä, mukaan lukien dysbioosi ja mikrobien siirtyminen, koinfektiot, HIV:n replikaatio ja tuotanto. On raportoitu, että varhain infektion aikana HIV hyökkää suoliston limakalvoihin aiheuttaen voimakkaan muisti-CD4+ T-solujen vähenemisen ja suolistoeptiilin häiriön, laukaisten sekä dysbioosin että bakteerikomponenttien vapautumisen kiertoon mikrobien siirtymisen kautta. Tällaisena, näyttö viittaa siihen, että HIV:ää sairastavilla on muuttunut suoliston mikrobisto lisääntyneillä pro-inflammatorisilla bakteereilla (esim., Prevotella) ja vähentyneillä anti-inflammatorisilla bakteereilla (esim., Bacteroides) verrattuna terveisiin kontrolliryhmiin. Lisäksi, siirtyneiden gram-negatiivisten bakteerien LPS sitoutuu sekä liukoisiin että monosyyttien ja makrofagien pinnalla oleviin CD14:ään, laukaisten voimakkaan immuuniaktivaation TLR4:n kautta ja pro-inflammatoristen sytokiinien, kuten IL-6, IL-1β, TNF-α, tuotannon, muun muassa. Pysyvä immuuniaktivaatio- ja tulehdustila HIV:ää sairastavissa on myös tuettu koinfektiolla muiden virusten kanssa, mukaan lukien hepatiitti C- ja B-virusten (HCV ja HBV), sytomegaloviruksen (CMV), Epstein-Barr-viruksen (EBV) ja ihmisen papilloomaviruksen (HPV) kanssa. Esimerkiksi, jotkut tutkimukset ovat raportoineet, että HIV/HCV-koinfektoidut potilaat esittävät korkeampia pro-inflammatoristen markkerien tasoja, mukaan lukien IL-6 ja sCD14, verrattuna yksittäin infektoituihin henkilöihin. Lisäksi, CMV-infektio on laajasti osoitettu edistävän HIV-infektiota ja pysyvyyttä ainakin edistämällä bakteerien siirtymistä ja tulehdusta suolistossa, mikä houkuttelee HIV:n kohdesoluja, ja edistämällä estäviä immuunipolkuja, kuten solujen uupumusta tai PD-L1:n ja IL-10:n eritystä, mikä suosii HIV-infektoitujen solujen selviytymistä. Kudoksessa asuvat makrofagit, mukaan lukien alveolaariset makrofagit keuhkoissa, mikroglia keskushermostossa tai uretraaliset makrofagit virtsaputkessa, voivat toimia viruksen pitkäaikaisina reservuaareina, ja niitä on ehdotettu keskeisiksi toimijoiksi HIV-liittyvässä patogeneesissä. Todellakin, makrofagit, jotka sisältävät HIV-DNA:ta, RNA:ta, proteiineja ja ehjiä viruksia, on havaittu potilailla, jotka ovat tukahduttavassa ART-hoidossa. Mielenkiintoisesti, solujen liittyvä HIV-RNA:n läsnäolo, mutta ei ehjien provirusten koko, on liitetty systeemiseen tulehdukseen, mikä viittaa siihen, että viruksen transkriptio ja HIV-RNA:n metabolia (joita ART ei kohdenna) ovat tärkeitä ajureita immuuniaktivaatiolle ja tulehdukselle. Koska mikään nykyisistä ART-lääkkeistä ei kohdenna viruksen RNA-metaboliaa (transkriptiota, prosessointia tai ydinvientiä), jatkuva ilmentyminen ja sytoplasmallinen kertyminen HIV-RNA:sta reservuaarin soluissa saattaa olla merkittävä edistäjä myeloideiden solujen aktivaatiolle, joka ylläpitää kroonista tulehdusta HIV:ää sairastavissa tukahduttavasta ART:sta huolimatta. Pro-inflammatoristen sytokiinien aiheuttama B-solujen hyperaktivaatio on karakterisoitu hypergammaglobulinemialla, lisääntyneellä polykloonaalisella B-soluaktivaatiolla, lisääntyneellä soluvaihdolla, aktivaatiomarkkerien (CD70, CD71, CD80 ja CD86) ilmentymisellä, lisääntyneellä erilaistumisella plasmablastisoluiksi, lisääntyneellä autoantikehojen tuotannolla ja lisääntyneellä B-solun pahanlaatuisten kasvainten taajuudella. Nykyiset edistykset seuraavan sukupolven sekvensointiteknologioissa on mahdollistanut immunoglobuliinigeenien täyden V(D)J-uudelleenjärjestelyn arvioinnin, joka tunnetaan myös B-solurepertoaarina. Viimeaikainen tutkimus havaitsi muutoksia V-geeniperheen käytössä, korkeampia somaattisten hypermutaatioiden asteita ja pidempiä raskaita ketjuja (CDRH3) HIV:ää sairastavien antikehoissa. Kuitenkin, repertoaarieroihin liittyvä rooli ja siihen, vaikuttavatko muut ei-AIDS-määrittelevät sairaudet, kuten metabolinen oireyhtymä, on vielä suurelta osin tutkimatta. Metabolinen oireyhtymä määritellään vähintään kolmen viidestä komponentista: kohonnut vyötärönympärys (≥ 88 cm naisilla, 102 cm miehillä), kohonneet triglyseridit (≥ 150 mg/dL) tai lääkehoito kohonneisiin triglyserideihin, matala HDL-kolesteroli (≤ 40 mg/dL miehillä, 50 naisilla) tai lääkehoito matalaan HDL:ään; kohonnut verenpaine (systolinen ≥ 130 mm Hg tai diastolinen ≥ 85 mm Hg) tai hypertensiivinen lääkehoito, ja kohonnut paastoverensokeri (≥100 mg/dL) tai lääkehoito kohonneeseen glukoosiin. Metabolinen oireyhtymä liittyy huonoon kliiniseen lopputulokseen, sillä se kaksinkertaistaa riskin kehittyä sydän- ja verisuonitauteihin (CVD) ja viisinkertaistaa riskin kehittyä tyypin 2 diabetekseen 5–10 vuoden sisällä CVD-diagnoosista. Aikuisilla yleisestä väestöstä, joilla on metabolisen oireyhtymän komponentteja, on kaksi kertaa todennäköisempi kuolla sydän- ja verisuonitapahtumaan kuin niillä, joilla ei ole oireyhtymää, riippumatta aiemmasta CVD-historiasta. Metabolisen oireyhtymän esiintyvyys HIV:ää sairastavilla vaihtelee 11–48 %:ssa, vaikka on vielä epävarmaa, onko tämä esiintyvyys korkeampi HIV:ää sairastavilla kuin yleisessä väestössä. Koska adiposyytit jatkuvasti erittävät IL-6:ta ja TNF-α:ta, viskeraalisen rasvakudoksen kertyminen on yksi pääasiallisista kehon komponenteista, jotka edistävät systeemistä tulehdusta, ja siksi se saattaa olla merkittävä edistäjä krooniseen tulehdukseen HIV:ää sairastavilla. Lisäksi, replikaatiokelpoinen HIV on eristetty rasvakudoksesta johdetuista CD4+ T-soluista ja rasvakudoksen stromavaskulaarisista soluista osoittaen, että rasvakudos vastaa tärkeää viruksen reservuaaria. Vaikka T-solut ja makrofagit rasvakudoksessa ovat alttiita HIV-infektiolle, on vielä tuntematonta, miten immuunisolut aktivoituvat HIV-infektioon liittyvässä metabolisessa oireyhtymässä. Viimeisen kansallisen terveystutkimuksen mukaan 40 % chileläisväestöstä on metabolinen oireyhtymä, ja arvioidemme mukaan ainakin puolet meidän keskuksiimme tulevista HIV:ää sairastavista kärsii samasta terveystilasta. Valitettavasti Chilestä ei ole näyttöä kriittisistä näkökohdista, jotka vaikuttavat HIV:ää sairastavien elämänlaatuun, mukaan lukien immuuni- ja tulehdustila, viruksen reservuaari ja miten ne yhdessä metabolisen oireyhtymän kanssa ohjaavat potilaiden kliinistä lopputulosta. Tärkeää on, että kroonisen HIV-infektion aiheuttaman pysyvän tulehduksen liittyvä epäterveellinen vanheneminen odotetaan ylittävän terveydenhuoltojärjestelmät, mikä on erityisen tärkeää resursseiltaan rajoitetuissa maissa, kuten Chilessä.