Entzündung bei HIV/AIDS-InflammAIDS (InflammAIDS)

Das humane Immundefizienzvirus (HIV) ist der ätiologische Erreger von AIDS (erworbenes Immundefizienzsyndrom) beim Menschen. Seit dem Auftreten von HIV/AIDS vor vierzig Jahren stellt HIV weiterhin eine bedeutende Bedrohung für die menschliche Bevölkerung und ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit dar. Dem letzten Bericht von UNAIDS zufolge wurden seit Beginn der Pandemie fast 80 Millionen Menschen mit HIV infiziert und 36 Millionen sind an einer AIDS-bedingten Erkrankung gestorben. Chile war von der HIV/AIDS-Syndemie nicht ausgenommen und verzeichnete einen deutlichen Anstieg der HIV-Infektionen von 2.982 bestätigten Fällen im Jahr 2010 auf 4.446 bzw. 5.031 neue bestätigte Infektionen in den Jahren 2020 und 2021, trotz der durch die COVID-19-Pandemie auferlegten Diagnoseeinschränkungen. Obwohl die meisten diagnostizierten Personen eine suppressive Therapie erhalten, werden in Chile 45% der neuen HIV-Infektionen in späten Infektionsstadien (meist im AIDS-Stadium) festgestellt, ein Zustand, der mit einer geringeren Lebensqualität verbunden ist. Darüber hinaus entsprechen zwar 70% der PLWH in Chile Erwachsenen im Alter von 15 bis 49 Jahren, gibt es eine nicht zu vernachlässigende Anzahl von Kindern und Jugendlichen, die mit HIV leben und sich sowohl vertikal als auch horizontal infiziert haben, sowie eine wachsende Bevölkerung im Alter von 50 Jahren und darüber. Von Bedeutung ist die Schätzung, dass mehr als die Hälfte der Patienten, die die chilenischen Gesundheitszentren aufsuchen, ein metabolisches Syndrom aufweisen, einen bekannten Risikofaktor für andere Erkrankungen, die mit einem schlechten klinischen Ergebnis verbunden sind, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankungen (CVD), Typ-2-Diabetes und Tod. Die Einführung der kombinierten antiretroviralen Therapie (ART) hat die Prognose von PLWH revolutioniert, indem sie die mit der HIV-Infektion verbundene Morbidität und Mortalität verringert hat. Der Erfolg der ART bei der Unterdrückung der zirkulierenden viralen RNA-Spiegel (Viruslast) unter die Nachweisgrenze ist auf die Hemmung der aktiven viralen Replikation zurückzuführen, die hauptsächlich in aktivierten CD4+ T-Zellen stattfindet. Trotz einer nicht nachweisbaren Viruslast im Plasma führt jedoch das Absetzen der ART innerhalb von Wochen zu einem viralen Rebound aufgrund des sogenannten latenten Reservoirs (Gedächtnis-CD4+ T-Zellen), das integrierte, transkriptionell stummgeschaltete, replikationsfähige provirale DNA trägt. Darüber hinaus umgehen ruhende Gedächtnis-CD4+ T-Zellen die Immunüberwachung, sind unempfindlich gegenüber den Wirkungen der ART, sind langlebig und unterliegen einer klonalen Expansion, was sie zu einer idealen Nische für virale Persistenz macht. Das latente Reservoir wird innerhalb von Stunden nach der Infektion etabliert und persistiert in verschiedenen anatomischen Nischen (einschließlich Lunge, darmassoziiertem lymphatischem Gewebe, Lymphknoten, zentralem Nervensystem und Fettgewebe), trotz erfolgreicher viraler Unterdrückung durch ART, und bei einem Aktivierungsreiz wird die Latenz umgekehrt, was zu einem viralen Rebound mit anschließender klinischer Verschlechterung führt. Monozyten und Makrophagen und ihre Rolle bei HIV-Replikation und -Persistenz CD4+ T-Zellen sind nicht der einzige Zelltyp, in dem HIV ein latentes Reservoir etablieren und über längere Zeit persistieren kann. Tatsächlich gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass von Monozyten abgeleitete Makrophagen (MDM), einschließlich verschiedener gewebsständiger Makrophagen, HIV-DNA, -RNA und -Proteine bei Personen unter suppressiver ART enthalten und M-tropisches HIV nach ART-Unterbrechung nachgewiesen werden kann. Monozyten spielen auch eine entscheidende Rolle bei der HIV-Verbreitung, da sie während der Infektion wandern, um verschiedene Gewebe zu besiedeln. Darüber hinaus spielen Makrophagen während unbehandelter Infektionen eine kritische Rolle, insbesondere in späten Stadien, wenn CD4+ T-Zellen erschöpft sind, und sind die Haupttreiber der Virämie. Im Gegensatz zu MDM, die terminal differenzierten, sich nicht teilenden Zellen entsprechen, erneuern sich Mikroglia (die im ZNS ansässigen Makrophagen) selbst und werden im Gehirn lebenslang erhalten. Daher dienen HIV-infizierte Makrophagen und Mikroglia ebenfalls als langfristige Gewebereservoire, die zur viralen Persistenz und Gewebeschädigung beitragen, selbst unter suppressiver ART. Obwohl suppressive ART es PLWH ermöglicht, eine normale oder nahezu normale Lebensdauer zu erreichen, geht dies nicht zwangsläufig mit einer normalen Gesundheitsdauer oder einem gesunden Altern einher. Tatsächlich ist HIV-Persistenz mit einer chronischen Immunaktivierung und Entzündung verbunden, die mit einer erhöhten Sekretion proinflammatorischer Zytokine einhergeht. Andererseits verschlimmert ein anhaltender Entzündungszustand Schäden in Geweben, wie dem Magen-Darm-Trakt, was zu mikrobiellem Translokation führt, was die Entzündung weiter verstärkt. Dieser anhaltend aktivierte immunologische Status prädisponiert PLWH zur Entwicklung nicht-AIDS-definierender Erkrankungen, die Affektionen im Zusammenhang mit Immunseneszenz entsprechen und daher hauptsächlich in der alternden Bevölkerung beobachtet werden. Tatsächlich wurden persistierende HIV-Infektion und langfristige ART-Behandlung mit der Entwicklung von metabolischem Syndrom, kardiovaskulären Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, neurokognitiven Störungen, unter anderem, in Verbindung gebracht. Als solche sind Entzündungsmarker, die mit Monozyten- und Makrophagenaktivierung assoziiert sind, wie IL-6, sCD14 und sCD163, hochprädiktiv für die Entwicklung nicht-AIDS-definierender Erkrankungen, was die wichtige Rolle dieser Zellen bei HIV-Infektion und Pathogenese weiter betont. Darüber hinaus ist HIV-Infektion und -Persistenz im zentralen Nervensystem, insbesondere in Mikroglia, mit der Entwicklung HIV-assoziierter neurokognitiver Störungen (HAND) verbunden, die bei etwa 50% der HIV-positiven Patienten trotz suppressiver ART auftreten. Obwohl die molekularen und zellulären Grundlagen noch lange nicht vollständig verstanden sind, gibt es Hinweise darauf, dass anhaltende Immunaktivierung und chronische Entzündung bei PLWH aus der Kombination verschiedener Zustände resultieren, einschließlich Dysbiose und mikrobieller Translokation, Koinfektionen, HIV-Replikation und -Produktion. Es wurde berichtet, dass HIV früh während der Infektion die mukosale Darmwand angreift, was zu einer starken Depletion von Gedächtnis-CD4+ T-Zellen und der Störung des Darmepithels führt, was sowohl Dysbiose als auch die Freisetzung bakterieller Komponenten in den Kreislauf durch mikrobielle Translokation auslöst. Als solche deuten die Beweise darauf hin, dass PLWH im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine veränderte Darmmikrobiota mit erhöhten proinflammatorischen (z.B. Prevotella) und verringerten antiinflammatorischen Bakterien (z.B. Bacteroides) aufweisen. Darüber hinaus bindet LPS von translokierten gramnegativen Bakterien an CD14, sowohl löslich als auch auf der Oberfläche von Monozyten und Makrophagen vorhanden, und löst eine starke Immunaktivierung über TLR4 und die Produktion proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, IL-1β, TNF-α, unter anderem, aus. Ein anhaltender Zustand der Immunaktivierung und Entzündung bei PLWH wird auch durch Koinfektionen mit anderen Viren unterstützt, einschließlich Hepatitis-C- und -B-Viren (HCV und HBV), Zytomegalievirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und humanes Papillomavirus (HPV). Beispielsweise haben einige Studien berichtet, dass HIV/HCV-koinfizierte Patienten höhere Spiegel proinflammatorischer Marker, einschließlich IL-6 und sCD14, aufweisen als mono-infizierte Personen. Darüber hinaus wurde weitgehend gezeigt, dass CMV-Infektion zur HIV-Infektion und -Persistenz beiträgt, zumindest indem sie bakterielle Translokation und Entzündung im Darm fördert, die HIV-Zielzellen anzieht, und indem sie inhibitorische Immunwege fördert, wie zelluläre Erschöpfung oder PD-L1 und IL-10-Sekretion, die das Überleben HIV-infizierter Zellen begünstigen. Gewebsständige Makrophagen, einschließlich Alveolarmakrophagen in der Lunge, Mikroglia im zentralen Nervensystem oder Urethramakrophagen in der Harnröhre, können als langfristige Reservoire für das Virus dienen und werden als Schlüsselakteure der HIV-assoziierten Pathogenese vorgeschlagen. Tatsächlich wurden bei Patienten unter suppressiver ART Makrophagen nachgewiesen, die HIV-DNA, -RNA, -Proteine und intakte Viren beherbergen. Interessanterweise wurde das Vorhandensein zellassoziierter HIV-RNA, aber nicht die Größe intakter Proviren, mit systemischer Entzündung in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass virale Transkription und HIV-RNA-Stoffwechsel (die nicht von ART angegriffen werden) wichtige Treiber der Immunaktivierung und Entzündung sind. Da keines der aktuellen ART-Medikamente den viralen RNA-Stoffwechsel (Transkription, Prozessierung oder Kernexport) angreift, könnte die kontinuierliche Expression und zytoplasmatische Akkumulation der HIV-RNA in Zellen des Reservoirs ein Hauptbeitrag zur Aktivierung myeloider Zellen sein, die chronische Entzündung bei PLWH trotz suppressiver ART aufrechterhält. Hyperaktivierung von B-Zellen, induziert durch proinflammatorische Zytokine, ist gekennzeichnet durch Hypergammaglobulinämie, erhöhte polyklonale B-Zellaktivierung, erhöhte Zellumlauf, Expression von Aktivierungsmarkern (CD70, CD71, CD80 und CD86), erhöhte Differenzierung zu Plasmablastenzellen, erhöhte Produktion von Autoantikörpern und eine Zunahme der Häufigkeit von B-Zellmalignomen. Die aktuellen Fortschritte in Next-Generation-Sequenzierungstechnologien haben die Bewertung des vollständigen Satzes von V(D)J-Rearrangements der Immunglobulingene, auch bekannt als B-Zell-Repertoire, ermöglicht. Eine kürzliche Studie entdeckte Verschiebungen in der V-Gen-Familiennutzung, höhere Grade somatischer Hypermutationen und längere schwere Ketten (CDRH3s) in Antikörpern von PLWH. Die Rolle von Repertoireabweichungen und ob sie durch das Vorhandensein anderer nicht-AIDS-definierender Erkrankungen wie metabolisches Syndrom beeinflusst wird, bleibt jedoch weitgehend unerforscht. Das metabolische Syndrom ist definiert als das Vorliegen von mindestens drei von fünf Komponenten: erhöhter Taillenumfang (≥ 88 cm für Frauen, 102 cm für Männer), erhöhte Triglyceride (≥ 150 mg/dL) oder medikamentöse Behandlung für erhöhte Triglyceride, niedriges HDL-Cholesterin (≤ 40 mg/dL für Männer, 50 für Frauen) oder medikamentöse Behandlung für niedriges HDL; erhöhter Blutdruck (systolisch ≥ 130 mm Hg oder diastolisch ≥ 85 mm Hg) oder hypertensive medikamentöse Behandlung, und erhöhter Nüchternglukose (≥100 mg/dL) oder medikamentöse Behandlung für erhöhte Glukose. Das metabolische Syndrom ist mit einem schlechten klinischen Ergebnis verbunden, da es das Risiko für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen (CVD) verdoppelt und das Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes in den 5 bis 10 Jahren nach CVD-Diagnose verfünffacht. Erwachsene aus der Allgemeinbevölkerung mit Komponenten des metabolischen Syndroms haben ein doppelt so hohes Risiko, an einem kardiovaskulären Ereignis zu sterben, wie solche ohne das Syndrom, unabhängig von einer früheren CVD-Anamnese. Die Prävalenz des metabolischen Syndroms bei PLWH reicht von 11 bis 48%, obwohl noch unklar ist, ob diese Prävalenz bei PLWH höher ist als in der Allgemeinbevölkerung. Da Adipozyten konstitutiv IL-6 und TNF-α sezernieren, ist die Ansammlung von viszeralem Fettgewebe eine der Hauptkörperkomponenten, die zur systemischen Entzündung beiträgt, und daher könnte es ein wichtiger Beitrag zur chronischen Entzündung bei PLWH sein. Darüber hinaus wurde replikationsfähiges HIV aus CD4+ T-Zellen, die aus Fettgewebe stammen, und Stromavaskularzellen des Fettgewebes isoliert, was darauf hindeutet, dass Fettgewebe einem wichtigen Reservoir für das Virus entspricht. Obwohl T-Zellen und Makrophagen innerhalb des Fettgewebes anfällig für HIV-Infektion sind, ist immer noch unbekannt, wie Immunzellen im mit HIV-Infektion assoziierten metabolischen Syndrom aktiviert werden. Laut der letzten Nationalen Gesundheitsumfrage haben 40% der chilenischen Bevölkerung ein metabolisches Syndrom, und basierend auf unseren Schätzungen leidet mindestens die Hälfte der PLWH, die unsere Zentren besuchen, unter demselben Gesundheitszustand. Leider gibt es aus Chile keine Beweise zu kritischen Aspekten, die die Lebensqualität von PLWH beeinflussen, einschließlich des Immun- und Entzündungsstatus, des viralen Reservoirs und wie sie zusammen mit dem metabolischen Syndrom das klinische Ergebnis der Patienten bestimmen. Von Bedeutung ist, dass das ungesunde Altern, das mit der anhaltenden Entzündung aufgrund chronischer HIV-Infektion verbunden ist, erwartungsgemäß die Gesundheitssysteme überlasten wird, was besonders in ressourcenbeschränkten Ländern wie Chile wichtig ist.