進行性固形悪性腫瘍患者におけるBC2027の安全性、忍容性、薬物動態（PK）、および予備的有効性を評価する研究

対象基準：

1. 文面によるインフォームドコンセントを提供できること。
2. 年齢が18歳以上であること。
3. ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）パフォーマンスステータス（PS）が0または1であること。
4. 治験責任医師の評価に基づき、生存期間が少なくとも3ヶ月以上と予測されること。
5. 組織学的または細胞学的に確認された進行性固形癌であり、標準治療が無効、標準治療が利用できない、または標準治療に不耐性のある患者。

6. 第1a相（用量漸増、パート1）

   a. 組織学的または細胞学的検査により確認された進行性固形悪性腫瘍を有し、GPC3を発現することが知られているもの（例：肝細胞癌（HCC）、非小細胞肺癌（NSCLC）（特に扁平上皮癌）、肉腫（未分化型）、卵巣明細胞腺癌（OCCC）、食道扁平上皮癌（ESCC）を含むがこれらに限定されない）。

7. 事前にアーカイブされた腫瘍組織サンプル、または照射を受けていない部位からの新鮮なコア生検または切除生検のいずれかを提供できること。未染色切片が少なくとも3～5枚存在すること。スライドよりもホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）組織ブロックが好ましく、アーカイブ組織よりも新鮮な生検が好ましい。パート1において、アーカイブ組織が提供できず、かつ新鮮な生検が得られない場合、治験依頼者による免除が認められる場合がある。

8. 治験薬投与開始7日前までに、下記に定義する十分な臓器機能を有すること：

   血液学的*：好中球絶対数（ANC）≧1,500/μLまたは≧1.5×10^9/L、血小板数≧100,000/μLまたは≧100×10^9/L（HCC患者の場合、血小板数≧75×10^9/L）、ヘモグロビン≧9.0 g/dL。腎機能：クレアチニンクリアランス（CrCl）**≧50 mL/min。肝機能：総ビリルビン（TBIL）≦1.5×ULN、または直接ビリルビン≦ULN（総ビリルビン値>1.5×ULNの患者）。AST（SGOT）およびALT（SGPT）≦2.5×ULN（肝転移患者では≦5×ULN）。凝固：国際標準化比（INR）、プロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）：INR≦1.5、PTおよびaPTT≦1.5×ULN、または抗凝固薬服用中の場合は治療域内であること。

   *採血14日前以内の輸血または増殖因子の投与は禁止。

   **CrClは施設基準に従って算出すること。

9. 固形腫瘍治療効果判定基準（RECIST）バージョン1.1に従い、少なくとも1つの測定可能な腫瘍病変を有すること。（用量漸増部分（パート1）では、測定可能な病変がなくても、評価可能な疾患を有し、かつ治験依頼者の承認を得た患者は登録可能）。以前に照射された部位にある病変は、その病変で進行が確認された場合、測定可能とみなされる。
10. 患者が妊娠可能な男性または女性である場合、効果的な避妊措置を同意すること。効果的な避妊措置には、ホルモン避妊薬、子宮内避妊器具、精管切除、卵管結紮などが含まれる（セクション5.3参照）。インフォームドコンセント取得時から治験薬最終投与後6ヶ月まで実施すること。妊娠可能な女性（WCBP）は、治験薬初回投与7日前に血液または尿妊娠検査で陰性であること。手術的不妊または少なくとも12ヶ月以上閉経（他の医学的原因がない）の女性患者も対象とする。

パート2の追加対象基準

パート1の対象基準を満たすことに加え、パート2/第1b相のコホートに登録する患者は、以下を満たすこと：

1. コホート1（NSCLCコホート）

   1. 免疫組織化学（IHC）検査により確認されたGPC3陽性、または既存の以前のIHC検査報告書でGPC3陽性が文書化されていること。
   2. 非小細胞肺癌（NSCLC）患者で、3ライン以下の全身性抗腫瘍治療歴があること。

2. コホート2（HCCコホート）

   1. アーカイブ腫瘍または新鮮生検（生検が実行不可能または安全でなく、治験依頼者の承認がある場合を除く）でのIHCによるGPC3発現の証拠があること。
   2. 患者が、進行期の第一線治療として、適切なPD-1またはPD-L1を標的とするモノクローナル抗体（mAb）と、適切なCTLA-4を標的とするmAbおよび/または適切なチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）または血管内皮増殖因子（VEGF、例：ベバシズマブ）を標的とするmAbからなる1つの前治療レジメンを受けたことがあること。患者は、その治療で進行、不耐性を示した、またはその治療を拒否したこと。患者が治療を拒否した場合、その理由は記録および症例報告書（CRF）に文書化されなければならない。
   3. 患者が、バルセロナ臨床肝癌（BCLC）ステージBまたはCのHCC（付録1参照）であり、局所療法に適さない、または合理的な臨床的利益をもたらす可能性のある局所療法に抵抗性があり、治癒的治療アプローチに適さないこと。
   4. 患者が、治験薬投与7日前以内にChild-Pugh Aスコア（付録2参照）を有すること。

3. コホート3（GPC3発現進行性固形癌）

   1. IHC検査により確認された、または以前のIHC報告書に文書化されたGPC3陽性。
   2. コホート1およびコホート2を除く、2ライン以下の全身性抗腫瘍治療歴がある患者。

除外基準：

いずれかの除外基準を満たす患者は、本治験に登録してはならない。

1. GPC3を標的とするADCによる前治療歴。
2. 治療開始前、半減期の5倍未満または2週間のいずれか短い期間内に、治験薬を含む全身性抗癌治療を受けたこと。
3. BC2027の同じクラスおよび/またはいずれかの成分に対する既知の過敏症または遅延型過敏反応。
4. 初回投与前14日以内または半減期の5倍のいずれか短い期間内に、強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤、およびP-gp阻害剤の投与。

5. 進行性NSCLC患者の場合：

   a. 駆動癌遺伝子陽性：EGFR変異、ALK遺伝子融合、ROS1遺伝子融合、KRAS-G12C変異、c-MET（エクソン14スキッピング、MET増幅および過剰発現）、HER2変異、RET遺伝子融合など。

   HCC患者の場合：

   1. 治験薬開始4週間以内に、手術、放射線療法、肝動脈塞栓術（TAE）、肝動脈化学塞栓療法（TACE）、肝動脈灌流療法、ラジオ波焼灼術、凍結療法、経皮的エタノール注入療法など（これらに限定されない）の局所肝治療を受けたこと。
   2. 過去12ヶ月以内の肝性脳症の既往、または脳症予防・管理のための薬剤（例：肝性脳症の目的で使用する場合、ラクツロース、リファキシミンなど）の必要性。
   3. 患者がベースライン画像で主門脈血栓症（すなわち、門脈主幹の血栓症、血流の有無を問わず）を有すること。
   4. 過去6ヶ月以内の文書化された消化管出血、または食道静脈瘤、活動性胃・十二指腸潰瘍による治験責任医師の臨床判断により、消化管出血の高リスクがあること。

6. 以下の基準を満たす活動性かつ重度のウイルス感染症：

   1. 既知のHIV血清陽性。

   2. 既知の活動性B型肝炎（非HCC患者ではB型肝炎のスクリーニングは不要）：

      • HCC患者の場合：HBV DNA > 2000 IU/mL。（B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性および/またはB型肝炎コア抗体（抗-HBcAb）陽性で検出可能なHBV DNA（≧10 IU/mL）を有する患者の場合、以下の条件を満たす患者は登録可能：登録前に抗ウイルス療法を受け、ウイルス複製が十分に抑制されていた（HBV DNA ≦ 2000 IU/mL）患者、および患者は治験中および最終投与後6ヶ月間、抗ウイルス療法を継続しなければならない。）
      • その他の固形悪性腫瘍患者の場合：HBsAg陽性かつHBV-DNA力価 > 500 IU/mLまたは > 2500コピー/mL。

   3. 既知の活動性C型肝炎：

      • HCC患者の場合：HBVとHCVの重複感染。（以下の条件は対象に含まれる：HCV RNA検査陽性またはHCV抗体陽性で、治療について地域の医療慣行に従う患者。）
7. プレドニゾン換算量（>10 mg/日）の全身性コルチコステロイド療法、または治験依頼者の承認がない限り、その他の全身性免疫抑制療法を必要とする重度の免疫不全。
8. 同種組織または固形臓器移植の既往。

9. 放射線性肺炎の既往、または治験治療開始前2週間以内の放射線療法の実施。

   注：患者は放射線関連毒性から回復していること、およびコルチコステロイド治療を受けていないこと。非中枢神経系（非CNS）疾患に対する緩和的放射線療法（≦2週間の放射線療法）の場合は、1週間のウォッシュアウト期間が認められる。

10. 不安定な中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎。以前に治療された脳転移があり、放射線学的に安定している（すなわち、スクリーニング中に得られた画像で少なくとも4週間以上、繰り返し画像検査で疾患進行の証拠がないこと、および初回投与前少なくとも14日間、コルチコステロイド治療を必要としないこと）患者の場合、スクリーニング中の定期的な脳画像は不要。
11. スクリーニング時に、管理されていない胸水、腹水、または心嚢液貯留。
12. 間質性肺疾患（ILD）または薬剤性間質性肺疾患の既往、または臨床的に活動性の間質性肺疾患のいずれかの証拠。

13. 臨床的に有意な心血管疾患、以下を含むがこれらに限定されない：

    • ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類III度以上のうっ血性心不全（CHF）、または左室駆出率（LVEF）<50%。
    • 登録前6ヶ月以内に発生した不安定狭心症または心筋梗塞。
    • 完全左脚ブロック、II度以上の房室ブロック、心室頻拍（頻発性心室性期外収縮を含む）を含む（これらに限定されない）重度の不整脈。
    • 臨床的に管理されていない高血圧、降圧薬使用にもかかわらず収縮期血圧（SBP）≧160 mmHgおよび/または拡張期血圧（DBP）≧100 mmHgと定義される。

14. 臨床的に有意な心電図（ECG）異常、以下を含む：

    • スクリーニングECGで著明に延長したQT/QTc間隔（すなわち、繰り返し測定でQTc間隔>470 ms）（Fridericia式に基づき計算したQTcF）。
    • トルサード・ド・ポワントのリスク因子の既往、例えばうっ血性心不全、低カリウム血症、長QT症候群の家族歴、その他のリスク因子。
15. CTCAEバージョン5.0に基づき、Grade≧2の末梢神経毒性またはニューロパシー、および以前の抗腫瘍療法によるその他の毒性がGrade≦1まで回復していないこと。脱毛、皮膚色素沈着、治験責任医師が許容可能と判断するその他の事象、または本治験の対象/除外基準で特定のGradeが指定されている毒性は例外とする。
16. 活動性または慢性の角膜疾患、継続的治療を必要とするその他の活動性眼疾患、または薬剤性角膜症の適切なモニタリングを妨げる臨床的に有意な角膜疾患を有する患者。
17. 全身性抗感染療法を必要とする活動性感染症。
18. 患者のコンプライアンスが不良、または治験計画書で指定された手順に従う意思または能力がないこと。