Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und vorläufigen Wirksamkeit von BC2027 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung erteilen.
2. Mindestens 18 Jahre alt sein.
3. Eastern Cooperative Group (ECOG)-Leistungsstatus (Performance Status, PS) von 0 oder 1 aufweisen.
4. Eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes haben.
5. Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die histologisch oder zytologisch bestätigt sind und bei denen eine Standardtherapie versagt hat, keine Standardtherapie verfügbar ist oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer Standardtherapie besteht.

6. Phase 1a (Dosis-Eskalation, Teil 1)

   a. Einen fortgeschrittenen soliden Malignom haben, der histologisch oder zytologisch bestätigt ist und bekanntermaßen GPC3 exprimiert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, HCC, NSCLC (insbesondere Plattenepithelkarzinom-NSCLC), Sarkom (undifferenziert), Ovarialkarzinom vom klarzelligen Typ (OCCC), Ösophagus-Plattenepithelkarzinom (ESCC).

7. Entweder eine vorarchivierte Tumorgewebeprobe oder eine frische Stanz- oder Exzisionsbiopsie von einer nicht bestrahlten Stelle bereitstellen müssen. Es müssen mindestens 3-5 ungefärbte Schnitte vorhanden sein. Ein formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes (FFPE) Gewebeblock wird gegenüber Objektträgern bevorzugt, und frische Biopsien werden gegenüber archiviertem Gewebe bevorzugt. Wenn archiviertes Gewebe nicht bereitgestellt werden kann und eine frische Biopsie in Teil 1 nicht gewonnen werden kann, kann der Sponsor eine Ausnahmegenehmigung erteilen.

8. Innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine ausreichende Organfunktion aufweisen, wie nachstehend definiert:

   Hämatologisch* ANC ≥1.500/µL oder ≥1,5×10⁹/L Thrombozyten ≥100.000/µL oder ≥100×10⁹/L (Für HCC-Patienten, PLTs ≥75×10⁹/L) Hämoglobin ≥9,0 g/dL Nierenfunktion Kreatinin-Clearance (CrCl)** ≥50 mL/min Leberfunktion Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, oder direktes Bilirubin ≤ULN (Patienten mit Gesamtbilirubinspiegel >1,5×ULN).

   AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5×ULN (≤5×ULN bei Patienten mit Lebermetastasen) Gerinnung International Normalized Ratio (INR), Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) :INR≤1,5; PT und aPTT ≤1,5×ULN oder innerhalb eines therapeutischen Bereichs bei Antikoagulanzientherapie.

   * Bluttransfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung ist innerhalb von 14 Tagen vor der Blutentnahme nicht erlaubt.

   ** CrCl sollte gemäß den institutionellen Standards berechnet werden.

9. Mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 haben müssen (Im Dosis-Eskalationsteil der Studie (Teil 1) können Patienten ohne messbare Läsionen eingeschlossen werden, wenn sie evaluierbare Erkrankung haben und vom Sponsor genehmigt werden). Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn in solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
10. Der Patient muss der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden zustimmen, wenn es sich um einen Mann oder eine Frau mit Kinderwunschpotenzial handelt. Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen Maßnahmen wie hormonelle Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, Vasektomie oder Tubenligatur und andere (Abschnitt 5.3) vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Frauen mit Kinderwunschpotenzial (WCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Weibliche Patienten, die chirurgisch steril sind oder seit mindestens 12 Monaten in der Postmenopause sind ohne alternative medizinische Ursache, sind ebenfalls erlaubt.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Teil 2

Zusätzlich zur Erfüllung der Einschlusskriterien für Teil 1 müssen Patienten, die in Kohorten in Teil 2/Phase Ib eingeschlossen werden, Folgendes haben:

1. Kohorte 1 (NSCLC-Kohorte)

   1. Positive Expression von GPC3, bestätigt durch Immunhistochemie (IHC)-Assay, oder mit vorhandenem vorherigen IHC-Testbericht, der GPC3-Positivität dokumentiert.
   2. Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), bei denen nicht mehr als 3 vorherige Linien einer systemischen antineoplastischen Therapie versagt haben.

2. Kohorte 2 (HCC-Kohorte)

   1. IHC-Nachweis von GPC3-Expression an archiviertem Tumor oder einer frischen Biopsie, es sei denn, eine Biopsie ist nicht durchführbar oder sicher und mit Genehmigung des Sponsors.
   2. Der Proband hat eine Behandlung mit 1 vorherigen Regime in der Erstlinien-Fortgeschrittenen-Situation erhalten, bestehend aus einem geeigneten monoklonalen Antikörper (mAb) gegen PD-1 oder PD-L1 in Kombination mit einem geeigneten mAb gegen CTLA-4 und/oder einem geeigneten Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) oder mAb gegen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF, z.B. Bevacizumab). Der Proband muss ein Fortschreiten gezeigt haben, eine Unverträglichkeit demonstriert haben oder eine solche Behandlung abgelehnt haben. Wenn ein Proband eine Behandlung abgelehnt hat, müssen die Gründe dafür in den Aufzeichnungen und im Fallberichtsbogen (CRF) dokumentiert werden.
   3. Der Patient muss ein Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Stadium B oder C HCC haben (siehe Anhang 1), das nicht für eine lokoregionäre Therapie geeignet ist oder refraktär auf eine lokoregionäre Therapie ist, die wahrscheinlich einen angemessenen klinischen Nutzen bringt, und nicht für einen kurativen Behandlungsansatz geeignet ist.
   4. Der Proband hat einen Child-Pugh-A-Score (siehe Anhang 2) innerhalb von 7 Tagen vor der Studienmedikamentenbehandlung.

3. Kohorte 3 (Fortgeschrittener GPC3-exprimierender solider Krebs).

   1. GPC3-Positivität, bestätigt durch IHC-Assay, oder in vorherigen IHC-Berichten dokumentiert.
   2. Patienten, die nicht zu Kohorte 1 und Kohorte 2 gehören, mit Versagen von ≤ 2 vorherigen Linien einer systemischen antineoplastischen Therapie.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden.

1. Vorherige Behandlung mit GPC3-gerichteter ADC.
2. Vorherige Behandlung mit systemischer Antikrebstherapie, einschließlich Prüfpräparaten, innerhalb eines Zeitraums, der weniger als fünf Halbwertszeiten oder 2 Wochen vor Behandlungsbeginn beträgt, je nachdem, was kürzer ist.
3. Bekannte Überempfindlichkeit oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen gegen die gleiche Klasse und/oder eine beliebige Komponente von BC2027.
4. Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren und P-gp-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis.

5. Für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC:

   a. Positiv für Treiber-Onkogene: einschließlich EGFR-Mutation, ALK-Genfusion, ROS1-Genfusion, KRAS-G12C-Mutation, c-MET (Exon-14-Skipping, MET-Amplifikation und Überexpression), HER2-Mutation, RET-Genfusion, etc.

   Für HCC-Patienten:

   1. Erhaltene lokale Lebertherapie einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Chirurgie, Strahlentherapie, hepatische arterielle Embolisation (TAE), hepatische arterielle Chemoembolisation (TACE), hepatische arterielle Perfusion, Radiofrequenzablation, Kryoablation oder perkutane Ethanolinjektion) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments.
   2. Anamnese von hepatischer Enzephalopathie innerhalb der letzten 12 Monate oder Bedarf an Medikamenten zur Vorbeugung oder Kontrolle von Enzephalopathie (z.B. keine Laktulose, Rifaximin, etc., wenn für Zwecke der hepatischen Enzephalopathie verwendet)
   3. Der Patient hat einen Hauptpfortaderthrombus ((d.h. Thrombose im Hauptstamm der Pfortader, mit oder ohne Blutfluss) in der Baseline-Bildgebung.)
   4. Dokumentierte gastrointestinale Blutung innerhalb der letzten 6 Monate oder hohes Risiko für gastrointestinale Blutung nach klinischer Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Ösophagusvarizen, aktiven Magen- oder Duodenalulzera.

6. Aktive und schwere Virusinfektionen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Bekannte HIV-Seropositivität.

   2. Bekannte aktive Hepatitis B (Screening auf Hepatitis B ist für Nicht-HCC-Patienten nicht erforderlich):

      • Für HCC-Patienten: HBV-DNA > 2000 IU/mL. (Für Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörpern (anti-HBcAb) mit nachweisbarer HBV-DNA (≥10 IU/mL)], können Patienten mit den folgenden Bedingungen eingeschlossen werden: Patienten, die eine antivirale Therapie erhalten haben und vor Einschluss eine ausreichende Unterdrückung der Virusreplikation hatten (HBV-DNA ≤ 2000 IU/ml), und Patienten müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis weiterhin antivirale Therapie erhalten.)
      • Für andere solide Malignom-Patienten: HBsAg positiv und HBV-DNA-Titer > 500 IU/mL oder > 2500 Kopien/mL.

   3. Bekannte aktive Hepatitis C :

      • Für HCC-Patienten: Koinfektion von HBV und HCV. (Die folgenden Bedingungen sind für den Einschluss erlaubt: positiver HCV-RNA-Test oder positive HCV-Antikörper, und Patienten, die sich an die lokale medizinische Praxis zur Behandlung halten.)
7. Schwere Immunschwäche, die eine systemische Kortikosteroidtherapie in einer Prednison-äquivalenten Dosis (>10 mg/Tag) erfordert, oder jede andere systemische immunsuppressive Therapie, es sei denn, vom Sponsor genehmigt.
8. Eine Anamnese von allogener Gewebe- oder solider Organtransplantation.

9. Eine Anamnese von Strahlenpneumonitis oder Erhalt von Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

   Hinweis: Patienten müssen sich von strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und dürfen keine Kortikosteroidbehandlung erhalten. Eine 1-wöchige Auswaschphase ist für palliative Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) für nicht-zentralnervöse (non-CNS) Erkrankungen erlaubt.

10. Instabile zentralnervöse (CNS) Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Für Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen, die radiologische Stabilität erreicht haben (d.h. kein Hinweis auf Krankheitsfortschreiten bei wiederholten Bildgebungsuntersuchungen für mindestens 4 Wochen, dokumentiert in während des Screenings erhaltenen Bildgebungen; und kein Bedarf an Kortikosteroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis), ist routinemäßige Hirnbildgebung während des Screenings nicht erforderlich.
11. Unkontrollierter Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss zum Zeitpunkt des Screenings.
12. Eine Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder arzneimittelbedingter interstitieller Lungenerkrankung oder jeglicher Hinweis auf klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.

13. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) der New York Heart Association (NYHA) funktionellen Klasse III oder höher, oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%.
    • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt, aufgetreten innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss.
    • Schwere Herzrhythmusstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, kompletter Linksschenkelblock, Atrioventrikularblock zweiten Grades oder höher und ventrikuläre Tachykardie (einschließlich häufiger ventrikulärer Extrasystolen).
    • Klinisch unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 100 mmHg trotz Antihypertensiva-Einnahme.

14. Klinisch signifikante Elektrokardiogramm (EKG)-Abnormalitäten, einschließlich eines der folgenden:

    • Deutlich verlängertes QT/QTc-Intervall im Screening-EKG (d.h. wiederholte Messungen, die ein QTc-Intervall > 470 ms zeigen) (QTcF basierend auf der Fridericia-Formel berechnet).
    • Eine Anamnese von Risikofaktoren für Torsades de pointes, wie kongestive Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, familiäre Anamnese von Long-QT-Syndrom und andere Risikofaktoren.
15. Grad ≥ 2 periphere Neurotoxizität oder Neuropathie und andere Toxizitäten, die durch vorherige Antitumortherapie verursacht wurden und nicht auf Grad ≤ 1 zurückgegangen sind (gemäß CTCAE Version 5.0). Ausnahmen sind Alopezie, Hauthyperpigmentierung, andere vom Prüfarzt als tolerabel eingestufte Ereignisse oder spezifische Grad-Toxizitäten, die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien dieser Studie spezifiziert sind.
16. Patienten mit aktiver oder chronischer Hornhauterkrankung, anderen aktiven ophthalmologischen Erkrankungen, die eine kontinuierliche Behandlung erfordern, oder jeglicher klinisch signifikanter Hornhauterkrankung, die eine angemessene Überwachung auf arzneimittelinduzierte Keratopathie verhindert.
17. Aktive Infektionen, die eine systemische antiinfektive Therapie erfordern.
18. Schlechte Patientencompliance oder Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Studienprotokoll spezifizierten Verfahren zu befolgen.