En undersøgelse til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik (PK) og foreløbig effektivitet af BC2027 hos patienter med avancerede solide maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Afgive skriftlig informeret samtykke.
2. Være mindst 18 år gammel.
3. Have en Eastern Cooperative Group (ECOG) performance status (PS) på 0 eller 1.
4. Have en forventet levealder på mindst 3 måneder baseret på undersøgelseslederens vurdering.
5. Patienter med fremskredne solide tumorer bekræftet ved histologi eller cytologi, som har fejlet standardterapi, ikke har tilgængelig standardterapi eller er intolerante over for standardterapi.

6. Fase 1a (dosiseskalering, del 1)

   a. Have en fremskreden solid malignitet bekræftet ved histologisk eller cytologisk undersøgelse, som er kendt for at udtrykke GPC3, herunder, men ikke begrænset til, HCC, NSCLC (især pladecelle-NSCLC), sarkom (udifferentieret), ovarialklar celleadenokarcinom (OCCC), spiserørspladecellecarcinom (ESCC).

7. Skal afgive enten et tidligere arkiveret tumorvævsprøve eller en frisk kerneprøve eller excisionsbiopsi fra et sted, der ikke er blevet bestrålet. Der skal være mindst 3-5 ufarvede snit. En formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) vævsblok foretrækkes frem for objekttagere, og friske biopsier foretrækkes frem for arkivvæv. Hvis arkivvæv ikke kan leveres, og en frisk biopsi ikke kan opnås i del 1, kan sponsor yde en dispensation.

8. Skal have tilstrækkelig organfunktion inden for 7 dage før start på undersøgelsesbehandlingen som defineret nedenfor:

   Hematologisk* ANC ≥1.500/µL eller ≥1,5×10⁹/L Trombocytter ≥100.000/µL eller ≥100×10⁹/L (For HCC-patienter, PLT ≥75×10⁹/L) Hæmoglobin ≥9,0 g/dL Nyrefunktion Kreatinin-clearance (CrCl)** ≥50 mL/min Leverfunktion Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, eller direkte bilirubin ≤ULN (patienter med totalt bilirubinniveau >1,5×ULN).

   AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5×ULN (≤5×ULN hos patienter med levermetastaser) Koagulation International Normaliseret Ratio (INR), Prothrombin Tid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT): INR≤1,5; PT og aPTT ≤1,5×ULN eller inden for et terapeutisk interval, hvis patienten er på antikoagulantia.

   * Blodtransfusion eller vækstfaktorstøtte er ikke tilladt inden for 14 dage før blodprøvetagning.

   ** CrCl bør beregnes efter institutionsstandarder.

9. Skal have mindst én målebar tumorlæsion ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 (I dosiseskaleringsdelen af undersøgelsen (del 1) kan patienter uden målebare læsioner indgå, hvis de har evaluerbar sygdom og godkendes af sponsor). Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område betragtes som målebare, hvis progression er påvist i sådanne læsioner.
10. Skal acceptere at anvende meget effektive præventionsforanstaltninger, hvis patienten er en mand eller kvinde med barnalderpotentiale. Meget effektive præventionsforanstaltninger omfatter foranstaltninger som hormonelle præventionsmidler, spiraler, vasektomi eller tubarligatur og andre (afsnit 5.3), fra tidspunktet for underskrift af det informerede samtykke indtil 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvinder med barnalderpotentiale (WCBP) skal have en negativ blod- eller urinsvangerskabstest inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvindelige patienter, der er kirurgisk sterile eller er i postmenopausen i mindst 12 måneder uden anden medicinsk årsag, er også tilladt.

Yderligere inklusionskriterier for del 2

Ud over at opfylde inklusionen for del 1 skal patienter, der indgår i kohorter i del 2/fase Ib, have:

1. Kohorte 1 (NSCLC-kohorte)

   1. Positivt udtryk for GPC3 bekræftet ved immunhistokemisk (IHC) test eller med eksisterende tidligere IHC-testrapport, der dokumenterer GPC3-positivitet.
   2. Patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), som har fejlet højst 3 tidligere linjer af systemisk antineoplastisk terapi.

2. Kohorte 2 (HCC-kohorte)

   1. IHC-bevis for GPC3-ekspression på arkivtumor eller en frisk biopsi, medmindre biopsi ikke er mulig eller sikker og med sponsorernes godkendelse.
   2. Patienten har modtaget behandling med 1 tidligere regime i første linje fremskredent stadie bestående af et passende monoklonalt antistof (mAb) rettet mod PD-1 eller PD-L1 med et passende mAb rettet mod CTLA-4 og/eller en passende tyrosinkinasehæmmer (TKI) eller mAb rettet mod vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF, f.eks. bevacizumab). Patienten skal have haft progression, vist intolerance eller afvist sådan behandling. Hvis en patient havde afvist behandling, skal årsagerne hertil dokumenteres i journalerne og case report form (CRF).
   3. Patienten skal have Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B eller C HCC (se bilag 1), ikke egnet til lokalregional terapi eller refraktær over for lokalregional terapi, der sandsynligvis vil resultere i rimelig klinisk fordel, og ikke egnet til en kurativ behandlingsmetode.
   4. Patienten har en Child-Pugh A-score (se bilag 2) inden for 7 dage efter behandling med undersøgelseslægemidlet.

3. Kohorte 3 (Fremskreden GPC3-eksprimerende solid kræft).

   1. GPC3-positivitet bekræftet ved IHC-test eller dokumenteret i tidligere IHC-rapporter.
   2. Patienter, der udelukker kohorte 1 og kohorte 2, med fiasko af ≤ 2 tidligere linjer af systemisk antineoplastisk terapi.

Eksklusionskriterier:

Patienter, der opfylder et hvilket som helst af eksklusionskriterierne, må ikke indgå i undersøgelsen.

1. Tidligere behandling med GPC3-målrettet ADC.
2. Tidligere behandling med systemisk antikræftbehandling, herunder undersøgelsesmidler, inden for en periode, der er mindre end fem halveringstider eller 2 uger før behandlingsstart, alt efter hvad der er kortest.
3. Kendt overfølsomhed eller forsinket overfølsomhedsreaktion over for samme klasse og/eller enhver komponent af BC2027.
4. Behandling med stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere og P-gp-hæmmere inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før første dosis.

5. For patienter med fremskreden NSCLC:

   a. Positiv for driver-onkogener: inklusive EGFR-mutation, ALK-genfusion, ROS1-genfusion, KRAS-G12C-mutation, c-MET (exon 14-skipping, MET-amplifikation og overexpression), HER2-mutation, RET-genfusion, etc.

   For HCC-patienter:

   1. Modtaget lokal leverterapi inklusive, men ikke begrænset til, kirurgi, stråleterapi, hepatisk arteriel embolisering (TAE), hepatisk arteriel kemoterapi (TACE), hepatisk arteriel perfusion, radiofrekvensablation, kryoablation eller perkutan ethanolinjektion) inden for 4 uger før start af undersøgelseslægemidlet.
   2. Historie med hepatisk encefalopati inden for de sidste 12 måneder eller behov for medicin til forebyggelse eller kontrol af encefalopati (f.eks. ingen lactulose, rifaximin, etc., hvis brugt til formål med hepatisk encefalopati)
   3. Patienten har hovedportåre-trombose (dvs. trombose i hovedstammen af portåren, med eller uden blodgennemstrømning) på baseline-billeddannelse.
   4. Dokumenteret gastrointestinal blødning inden for de sidste 6 måneder eller med høj risiko for gastrointestinal blødning efter undersøgelseslederens kliniske skøn på grund af øsofagusvaricer, aktiv mavesår eller duodenalsår.

6. Aktive og alvorlige virusinfektioner, der opfylder følgende kriterier:

   1. Kendt HIV-seropositivitet.

   2. Kendt aktiv hepatitis B (Screening for hepatitis B er ikke påkrævet for ikke-HCC-patienter):

      • For HCC-patienter: HBV-DNA > 2000 IU/mL. (For patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B-kerneantistoffer (anti-HBcAb) med påviselig HBV-DNA (≥10 IU/mL)], kan patienter med følgende betingelser indgå: patienter, der har modtaget antiviral terapi og har haft tilstrækkelig undertrykkelse af viral replikation før indgåelse (HBV-DNA ≤ 2000 IU/ml), og patienter skal fortsætte med at modtage antiviral terapi under undersøgelsen og i 6 måneder efter sidste dosis.)
      • For andre solide maligniteter patienter: HBsAg positiv og HBV-DNA-titer > 500 IU/mL eller > 2500 kopier/mL.

   3. Kendt aktiv hepatitis C:

      • For HCC-patienter: Co-infektion af HBV og HCV. (Følgende betingelser er tilladt for inklusion: positiv HCV RNA-test eller positiv HCV-antistof, og patienter, der overholder lokal medicinsk praksis for behandling.)
7. Alvorlig immundefekt, der kræver systemisk kortikosteroidbehandling i en prednison-ækvivalent dosis (>10 mg/dag), eller enhver anden systemisk immunosuppressiv terapi, medmindre godkendt af sponsor.
8. En historie med allogen væv- eller organ transplantation.

9. En historie med stråleinduceret lungebetændelse eller modtagelse af stråleterapi inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Patienter skal være kommet sig over stråle-relaterede toksiciteter og må ikke modtage kortikosteroidbehandling. En 1-ugers washout-periode er tilladt for palliativ stråleterapi (≤ 2 ugers stråleterapi) for ikke-centralnervesystem (ikke-CNS) sygdomme.

10. Ustabile centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. For patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, der har opnået radiologisk stabilitet (dvs. ingen tegn på sygdomsprogression på gentagne billeddannelsesundersøgelser i mindst 4 uger, som dokumenteret i billeddannelse opnået under screening; og intet behov for kortikosteroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis), er rutinemæssig hjernebilleddannelse ikke påkrævet under screening.
11. Ukontrolleret pleuraeffusion, ascites eller perikardieeffusion på tidspunktet for screening.
12. En historie med interstitiel lungesygdom (ILD) eller lægemiddel-relateret interstitiel lungesygdom, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.

13. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

    • Kongestiv hjertesvigt (CHF) af New York Heart Association (NYHA) funktionel klasse III eller højere, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%.
    • Ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt indtruffet inden for 6 måneder før indgåelse.
    • Alvorlige hjertearytmier, herunder, men ikke begrænset til, komplet venstre bundgrenblok, atrioventrikulær blok af anden grad eller højere, og ventrikulær takykardi (inklusive hyppige ventrikulære ekstrasystoler).
    • Klinisk ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mmHg trods brug af antihypertensiv medicin.

14. Klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, herunder et af følgende:

    • Markant forlænget QT/QTc-interval på screening-EKG (dvs. gentagne målinger, der viser et QTc-interval > 470 ms) (QTcF beregnet baseret på Fridericia-formlen).
    • En historie med risikofaktorer for torsades de pointes, såsom kongestiv hjertesvigt, hypokalæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom og andre risikofaktorer.
15. Grad ≥ 2 perifer neurotoksisitet eller neuropati og andre toksiciteter forårsaget af tidligere antikræftterapi, der ikke er aftaget til grad ≤ 1 (ifølge CTCAE version 5.0). Undtagelser inkluderer hårtab, hudhyperpigmentering, andre hændelser anset for tolererbare af undersøgelseslederen eller specifikke grad af toksiciteter specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne for denne undersøgelse.
16. Patienter med aktiv eller kronisk hornhindesygdom, andre aktive øjensygdomme, der kræver kontinuerlig behandling, eller enhver klinisk signifikant hornhindesygdom, der forhindrer tilstrækkelig overvågning for lægemiddel-induceret keratopati.
17. Aktive infektioner, der kræver systemisk antiinfektiøs terapi.
18. Dårlig patientoverholdelse eller uvillighed eller manglende evne til at følge de procedurer, der er specificeret i undersøgelsesprotokollen.