En studie for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk (PK) og foreløpig effekt av BC2027 hos pasienter med avanserte solide maligne sykdommer

Inklusjonskriterier:

1. Gi skriftlig informert samtykke.
2. Være minst 18 år gammel.
3. Ha en Eastern Cooperative Group (ECOG) prestasjonsstatus (PS) på 0 eller 1.
4. Ha en forventet levealder på minst 3 måneder basert på undersøkerens vurdering.
5. Pasienter med avanserte solide svulster bekreftet ved histologi eller cytologi, som har mislyktes med standardbehandling, ikke har tilgjengelig standardbehandling, eller er intolerante for standardbehandling.

6. Fase 1a (doseøkning, Del 1)

   a. Ha en avansert solid svulst bekreftet ved histologisk eller cytologisk undersøkelse som er kjent for å uttrykke GPC3 inkludert, men ikke begrenset til, HCC, NSCLC (spesielt skivecelle-NSCLC), sarkom (udifferensiert), ovarialklar celleadenokarcinom (OCCC), spiserørskjertelcellekreft (ESCC).

7. Må levere enten et tidligere arkivert vevsprøve eller en frisk kjerne- eller eksisjonsbiopsi fra et område som ikke har blitt bestrålt. Det må være minst 3-5 ufargede snitt. En formalinfiksert, parafininnbakt (FFPE) vevsblokk foretrekkes fremfor preparater, og friske biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev. Hvis arkivert vev ikke kan leveres og en frisk biopsi ikke kan fås i Del 1, kan det gis unntak fra sponsor.

8. Må ha tilstrekkelig organfunksjon innen 7 dager før start av studiebehandling som definert nedenfor:

   Hematologisk* ANC ≥1.500/µL eller ≥1,5×10⁹/L Trombocytter ≥100.000/µL eller ≥100×10⁹/L (For HCC-pasienter, PLT ≥75×10⁹/L) Hemoglobin ≥9,0 g/dL Nyrefunksjon Kreatininklaring (CrCl)** ≥50 mL/min Leverfunksjon Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, eller direkte bilirubin ≤ULN (pasienter med totalt bilirubinnivå >1,5×ULN).

   AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5×ULN (≤5×ULN hos pasienter med levermetastaser) Koagulering Internasjonal normalisert forhold (INR), Protrombintid (PT), og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) :INR≤1,5; PT og aPTT ≤1,5×ULN eller innenfor et terapeutisk område hvis på antikoagulant.

   * Blodoverføring eller vekstfaktorstøtte er ikke tillatt innen 14 dager før blodprøvetaking.

   ** CrCl bør beregnes i henhold til institusjonelle standarder.

9. Må ha minst én målebar svulstlesjon i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 (I doseøkningsdelen av studien (Del 1), kan pasienter uten målebare lesjoner inkluderes hvis de har evaluerbar sykdom og godkjennes av sponsor). Lesjoner plassert i et tidligere bestrålt område regnes som målebare hvis progresjon er påvist i slike lesjoner.
10. Må samtykke til å bruke svært effektive prevensjonsmidler hvis pasienten er en mann eller kvinne med fruktbarhetspotensial. Svært effektive prevensjonsmidler inkluderer tiltak som hormonelle prevensjonsmidler, spiral, vasektomi eller tubarligatur, og andre (Seksjon 5.3), fra tidspunktet for signering av informert samtykke til 6 måneder etter siste dose av studielegemiddelet. Kvinner med fruktbarhetspotensial (WCBP) må ha en negativ blod- eller urintest for graviditet innen 7 dager før første dose av studielegemiddelet. Kvinnelige pasienter som er kirurgisk sterile eller er postmenopausale i minst 12 måneder uten annen medisinsk årsak er også tillatt.

Tilleggsinngangskriterier for Del 2

I tillegg til å oppfylle inngangskriteriene for Del 1, må pasienter som inkluderes i kohortene i Del 2/Fase Ib ha:

1. Kohort 1 (NSCLC-kohort)

   1. Positivt uttrykk av GPC3 bekreftet ved immunhistokjemisk (IHC) analyse, eller med eksisterende tidligere IHC-testrapport som dokumenterer GPC3-positivitet.
   2. Pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som har mislyktes med ikke mer enn 3 tidligere linjer med systemisk antineoplastisk behandling.

2. Kohort 2 (HCC-kohort)

   1. IHC-bevis for GPC3-uttrykk på arkivert svulst eller en frisk biopsi med mindre biopsi ikke er gjennomførbar eller trygg og med godkjenning fra sponsor.
   2. Personen har fått behandling med 1 tidligere regimen i første linje avansert setting bestående av et passende monoklonalt antistoff (mAb) rettet mot PD-1 eller PD-L1 med et passende mAb rettet mot CTLA-4 og/eller en passende tyrosinkinasehemmer (TKI) eller mAb rettet mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF, f.eks. bevacizumab). Personen må ha hatt progresjon, vist intoleranse, eller avvist slik behandling. Hvis en person hadde avvist behandling, må årsakene til dette dokumenteres i journalene og case report form (CRF).
   3. Pasienten må ha Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B eller C HCC (se Vedlegg 1), ikke egnet for lokoregional behandling eller refraktær for lokoregional behandling som sannsynligvis vil resultere i rimelig klinisk nytte, og ikke egnet for en kurativ behandlingsmetode.
   4. Personen har en Child-Pugh A score (se Vedlegg 2) innen 7 dager etter studielegemiddelbehandling.

3. Kohort 3 (Avansert GPC3-uttrykkende solid kreft).

   1. GPC3-positivitet bekreftet ved IHC-analyse, eller dokumentert i tidligere IHC-rapporter.
   2. Pasienter unntatt Kohort 1 og Kohort 2 med mislykket ≤ 2 tidligere linjer med systemisk antineoplastisk behandling.

Eksklusjonskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av eksklusjonskriteriene må ikke inkluderes i studien.

1. Tidligere behandling med GPC3-målrettet ADC.
2. Tidligere behandling med systemisk antikreftbehandling, inkludert undersøkelsesmidler, innen en periode som er mindre enn fem halveringstider eller 2 uker før behandlingsstart, avhengig av hva som er kortest.
3. Kjent overfølsomhet eller forsinket overfølsomhetsreaksjoner til samme klasse og/eller enhver komponent av BC2027.
4. Behandling med sterke CYP3A4-hemmere eller indusere, og P-gp-hemmere innen 14 dager eller 5 halveringstider avhengig av hva som er kortest, før første dose.

5. For pasienter med avansert NSCLC:

   a. Positiv for driveronkogener: inkludert EGFR-mutasjon, ALK-genfusjon, ROS1-genfusjon, KRAS-G12C-mutasjon, c-MET (ekson 14 hopping, MET-amplifikasjon og overuttrykk), HER2-mutasjon, RET-genfusjon, etc.

   For HCC-pasienter:

   1. Mottatt lokal leverterapi inkludert, men ikke begrenset til, kirurgi, stråleterapi, hepatisk arteriell embolisering (TAE), hepatisk arteriell kemoembolisering (TACE), hepatisk arteriell perfusjon, radiofrekvensablasjon, kryoablasjon, eller percutan etanolinjeksjon) innen 4 uker før start av studielegemiddelet.
   2. Historie med hepatisk encefalopati innen de siste 12 månedene eller behov for medikamenter for å forebygge eller kontrollere encefalopati (f.eks. ingen laktulose, rifaximin, etc. hvis brukt for hepatisk encefalopati)
   3. Pasienten har hovedportvenetrombose ((dvs. trombose i hovedstammen av portvenen, med eller uten blodstrøm) på baseline-bildediagnostikk.)
   4. Dokumentert gastrointestinal blødning innen de siste 6 månedene eller med høy risiko for gastrointestinal blødning etter undersøkerens kliniske skjønn, på grunn av øsofagusvaricer, aktive mage- eller duodenalsår.

6. Aktive og alvorlige virusinfeksjoner som oppfyller følgende kriterier:

   1. Kjent HIV-seropositivitet.

   2. Kjent aktiv hepatitt B (Screening for hepatitt B kreves ikke for ikke-HCC-pasienter):

      • For HCC-pasienter: HBV DNA > 2000 IU/mL. (For pasienter med positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt B-kjernestoffantistoffer (anti-HBcAb) med påviselig HBV DNA (≥10 IU/mL)], kan pasienter med følgende forhold inkluderes: pasienter som har mottatt antiviral behandling og hadde tilstrekkelig undertrykkelse av viral replikasjon før inkludering (HBV DNA ≤ 2000 IU/ml), og pasienter må fortsette å motta antiviral behandling under studien og i 6 måneder etter siste dose.)
      • For andre solide svulstpasienter: HBsAg positiv og HBV-DNA-titer > 500 IU/mL eller > 2500 kopier/mL.

   3. Kjent aktiv hepatitt C:

      • For HCC-pasienter: Saminfeksjon av HBV og HCV. (Følgende forhold er tillatt for inkludering: positiv HCV RNA-test eller positiv HCV-antistoff, og pasienter som følger lokal medisinsk praksis for behandling.)
7. Alvorlig immundefekt som krever systemisk kortikosteroidbehandling i en prednisonekvivalent dose (>10 mg/dag), eller annen systemisk immunsuppressiv behandling, med mindre godkjent av sponsor.
8. En historie med allogen vev- eller organ transplantasjon.

9. En historie med strålepneumonitt, eller mottatt stråleterapi innen 2 uker før start av studiebehandling.

   Merk: Pasienter må ha kommet seg fra strålerelaterte toksisiteter og må ikke motta kortikosteroidbehandling. En 1-ukers utvaskingstid er tillatt for palliativ stråleterapi (≤ 2 uker med stråleterapi) for ikke-sentralnervesystem (ikke-CNS) sykdommer.

10. Ustabile sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. For pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser som har oppnådd radiologisk stabilitet (dvs. ingen tegn på sykdomsprogresjon på gjentatte bildeundersøkelser i minst 4 uker, som dokumentert i bilder tatt under screening; og ikke behov for kortikosteroidbehandling i minst 14 dager før første dose), kreves ikke rutinemessig hjerneavbildning under screening.
11. Ukontrollert pleural væskeansamling, ascites eller perikardial væskeansamling ved screeningtidspunktet.
12. En historie med interstitiell lungesykdom (ILD) eller legemiddelrelatert interstitiell lungesykdom, eller noe bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.

13. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til:

    • Kongestiv hjertesvikt (CHF) av New York Heart Association (NYHA) funksjonell klasse III eller høyere, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%.
    • Ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt som har oppstått innen 6 måneder før inkludering.
    • Alvorlige hjerterytmeforstyrrelser, inkludert men ikke begrenset til komplett venstre grenblokk, atrioventrikulær blokk av andre grad eller høyere, og ventrikkeltakykardi (inkludert hyppige ventrikulære ekstrasystoler).
    • Klinisk ukontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mmHg til tross for bruk av antihypertensiv medikasjon.

14. Klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormaliteter, inkludert noen av følgende:

    • Markert forlenget QT/QTc-intervall på screening-EKG (dvs. gjentatte målinger som viser et QTc-intervall > 470 ms) (QTcF beregnet basert på Fridericia-formelen).
    • En historie med risikofaktorer for torsades de pointes, som kongestiv hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom, og andre risikofaktorer.
15. Grad ≥ 2 perifer nevrotoksisitet eller nevropati, og andre toksisiteter forårsaket av tidligere antikreftbehandling som ikke har gått tilbake til Grad ≤ 1 (per CTCAE versjon 5.0). Unntak inkluderer hårtap, hudhyperpigmentering, andre hendelser ansett som tolererbare av undersøkeren, eller spesifikke gradstoksisiteter spesifisert i inngangs-/eksklusjonskriteriene for denne studien.
16. Pasienter med aktiv eller kronisk hornhinne sykdom, andre aktive øyesykdommer som krever kontinuerlig behandling, eller noen klinisk signifikant hornhinne sykdom som forhindrer tilstrekkelig overvåking for legemiddelindusert keratopati.
17. Aktive infeksjoner som krever systemisk antiinfeksiøs behandling.
18. Dårlig pasientoverholdelse, eller uvillighet eller manglende evne til å følge prosedyrene spesifisert i studieforskningsprotokollen.