Studie hodnotící bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku (PK) a předběžnou účinnost přípravku BC2027 u pacientů s pokročilými solidními malignitami

Kritéria zařazení:

1. Poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Být starý/stará nejméně 18 let.
3. Mít výkonnostní status (PS) Eastern Cooperative Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Mít předpokládanou délku života alespoň 3 měsíce podle posouzení vyšetřovatele.
5. Pacienti s pokročilými solidními nádory potvrzenými histologicky nebo cytologicky, u kterých selhala standardní terapie, není k dispozici standardní terapie nebo jsou intolerantní ke standardní terapii.

6. Fáze 1a (escalace dávky, Část 1)

   a. Mít pokročilý solidní maligní tumor potvrzený histologickým nebo cytologickým vyšetřením, o kterém je známo, že exprimuje GPC3, včetně, ale ne omezeno na, HCC, NSCLC (zejména dlaždicobuněčný NSCLC), sarkom (nediferencovaný), ovariaální čistobuněčný adenokarcinom (OCCC), dlaždicobuněčný karcinom jícnu (ESCC).

7. Musí poskytnout buď dříve archivovaný vzorek nádorové tkáně, nebo čerstvou biopsii z místa, které nebylo ozařováno. Musí být k dispozici alespoň 3-5 neobarvených řezů. Preferuje se tkáňový blok fixovaný formalinem a zalitý v parafínu (FFPE) před sklíčky, a čerstvé biopsie jsou preferovány před archivovanou tkání. Pokud nelze poskytnout archivovanou tkáň a v Části 1 nelze získat čerstvou biopsii, může poskytovatel udělit výjimku.

8. Musí mít adekvátní funkci orgánů do 7 dnů před zahájením studijní léčby, jak je definováno níže:

   Hematologické* ANC ≥1,500/µL nebo ≥1.5×10⁹/L Destičky ≥100,000/µL nebo ≥100×10⁹/L (Pro pacienty s HCC, PLTs ≥75×10⁹/L) Hemoglobin ≥9.0 g/dL Funkce ledvin Clearance kreatininu (CrCl)** ≥50 mL/min Funkce jater Celkový bilirubin (TBIL) ≤1.5×ULN, nebo přímý bilirubin ≤ULN (pacienti s hladinou celkového bilirubinu >1.5×ULN).

   AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤2.5×ULN (≤5×ULN u pacientů s jaterními metastázami) Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) :INR≤1.5; PT a aPTT ≤1.5×ULN nebo v terapeutickém rozmezí, pokud je pacient na antikoagulační léčbě.

   * Krevní transfúze nebo podpora růstovými faktory není povolena do 14 dnů před odběrem krve.

   ** CrCl by měl být vypočítán podle institucionálních standardů.

9. Musí mít alespoň jedno měřitelné nádorové ložisko podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1 (V části studie s eskalací dávky (Část 1) mohou být zařazeni pacienti bez měřitelných lézí, pokud mají hodnotitelné onemocnění a jsou schváleni poskytovatelem). Ložiska umístěná v dříve ozařované oblasti jsou považována za měřitelná, pokud byla v takových lézích prokázána progrese.
10. Musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření, pokud je pacient muž nebo žena v reprodukčním věku. Vysoce účinná antikoncepční opatření zahrnují opatření jako hormonální antikoncepce, nitroděložní tělíska, vasektomie nebo podvázání vejcovodů a další (Oddíl 5.3), od podpisu informovaného souhlasu až do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku. Ženy v reprodukčním věku (WCBP) musí mít negativní těhotenský test z krve nebo moči do 7 dnů před první dávkou studijního léku. Jsou také povoleny pacientky, které jsou chirurgicky sterilní nebo jsou po menopauze alespoň 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

Další kritéria zařazení pro Část 2

Kromě splnění kritérií zařazení pro Část 1 musí pacienti zařazení do kohort v Části 2/Fázi Ib mít:

1. Kohorta 1 (NSCLC kohorta)

   1. Pozitivní expresi GPC3 potvrzenou imunohistochemickým (IHC) testem, nebo s existující předchozí IHC zprávou dokumentující pozitivitu GPC3.
   2. Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u kterých selhalo maximálně 3 předchozí linie systémové protinádorové léčby.

2. Kohorta 2 (HCC kohorta)

   1. IHC důkaz exprese GPC3 na archivované nádorové tkáni nebo čerstvé biopsii, pokud biopsie není proveditelná nebo bezpečná a se schválením poskytovatele.
   2. Pacient byl léčen 1 předchozím režimem v první linii pokročilého onemocnění sestávajícím z vhodné monoklonální protilátky (mAb) cílené na PD-1 nebo PD-L1 s vhodnou mAb cílenou na CTLA-4 a/nebo vhodným tyrozinkinázovým inhibitorem (TKI) nebo mAb cílenou na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF, např. bevacizumab). Pacient musel mít progresi, prokázanou intoleranci nebo odmítl takovou léčbu. Pokud pacient léčbu odmítl, důvody musí být zdokumentovány v záznamech a v případě reportovacím formuláři (CRF).
   3. Pacient musí mít HCC stadia B nebo C podle Barcelonské klinické klasifikace rakoviny jater (BCLC) (viz Příloha 1), nevhodné pro lokoregionální léčbu nebo refrakterní na lokoregionální léčbu, která by pravděpodobně vedla k rozumnému klinickému prospěchu, a nevhodné pro kurativní léčebný přístup.
   4. Pacient má skóre Child-Pugh A (viz Příloha 2) do 7 dnů od léčby studijním lékem.

3. Kohorta 3 (Pokročilý solidní karcinom exprimující GPC3).

   1. Pozitivita GPC3 potvrzená IHC testem, nebo zdokumentovaná v předchozích IHC zprávách.
   2. Pacienti s výjimkou Kohorty 1 a Kohorty 2 se selháním ≤ 2 předchozích linií systémové protinádorové léčby.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují jakékoli z kritérií vyloučení, nesmí být do studie zařazeni.

1. Předchozí léčba ADC cílenou na GPC3.
2. Předchozí léčba systémovou protinádorovou léčbou, včetně experimentálních látek, v období kratším než pět poločasů nebo 2 týdny před zahájením léčby, podle toho, co je kratší.
3. Známá hypersenzitivita nebo opožděné hypersenzitivní reakce na stejnou třídu a/nebo jakoukoli složku BC2027.
4. Léčba silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a inhibitory P-gp do 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou.

5. Pro pacienty s pokročilým NSCLC:

   a. Pozitivita pro driver onkogeny: včetně mutace EGFR, fúze genu ALK, fúze genu ROS1, mutace KRAS-G12C, c-MET (vynechání exonu 14, amplifikace a nadměrná exprese MET), mutace HER2, fúze genu RET atd.

   Pro pacienty s HCC:

   1. Podstoupili lokální jaterní terapii včetně, ale ne omezeno na, chirurgii, radioterapii, jaterní arteriální embolizaci (TAE), jaterní arteriální chemoembolizaci (TACE), jaterní arteriální perfuzi, radiofrekvenční ablaci, kryoablaci nebo perkutánní injekci ethanolu) do 4 týdnů před zahájením podávání studijního léku.
   2. Historie jaterní encefalopatie v posledních 12 měsících nebo nutnost užívání léků k prevenci nebo kontrole encefalopatie (např. žádný laktulóza, rifaximin atd., pokud se používají pro účely jaterní encefalopatie)
   3. Pacient má trombózu hlavní portální žíly ((tj. trombózu v hlavním kmeni portální žíly, s průtokem krve nebo bez) na výchozím zobrazování.)
   4. Dokumentované gastrointestinální krvácení v posledních 6 měsících nebo vysoké riziko gastrointestinálního krvácení podle klinického úsudku vyšetřovatele, kvůli jícnovým varixům, aktivním žaludečním nebo duodenálním vředům.

6. Aktivní a závažné virové infekce splňující následující kritéria:

   1. Známá seropozitivita HIV.

   2. Známá aktivní hepatitida B (Screening na hepatitidu B není vyžadován u ne-HCC pacientů):

      • Pro pacienty s HCC: HBV DNA > 2000 IU/mL. (Pro pacienty s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátkami proti jádru hepatitidy B (anti-HBcAb) s detekovatelnou HBV DNA (≥10 IU/mL)], pacienti s následujícími podmínkami mohou být zařazeni: pacienti, kteří dostávali antivirovou terapii a měli dostatečnou supresi virové replikace před zařazením (HBV DNA ≤ 2000 IU/ml), a pacienti musí pokračovat v antivirové terapii během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce.)
      • Pro pacienty s jinými solidními malignitami: HBsAg pozitivní a titr HBV-DNA > 500 IU/mL nebo > 2500 kopií/mL.

   3. Známá aktivní hepatitida C :

      • Pro pacienty s HCC: Koinfekce HBV a HCV. (Následující podmínky jsou povoleny pro zařazení: pozitivní test HCV RNA nebo pozitivní protilátky proti HCV, a pacienti dodržující místní lékařskou praxi pro léčbu.)
7. Těžká imunodeficience vyžadující systémovou kortikosteroidní terapii v dávce ekvivalentní prednisonu (>10 mg/den), nebo jakoukoli jinou systémovou imunosupresivní terapii, pokud není schválena poskytovatelem.
8. Historie alogenní transplantace tkáně nebo solidního orgánu.

9. Historie radiační pneumonitidy, nebo podstoupení radioterapie do 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

   Poznámka: Pacienti se musí zotavit z toxicit souvisejících s ozařováním a nesmí dostávat kortikosteroidní léčbu. Pro paliativní radioterapii (≤ 2 týdnů radioterapie) pro nemoci mimo centrální nervový systém (non-CNS) je povoleno 1týdenní vyplachovací období.

10. Nestabilní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Pro pacienty s dříve léčenými mozkovými metastázami, kteří dosáhli radiologické stability (tj. žádný důkaz progrese onemocnění na opakovaných zobrazovacích vyšetřeních po dobu alespoň 4 týdnů, jak je zdokumentováno na zobrazování získaném během screeningu; a nevyžadují léčbu kortikosteroidy alespoň 14 dní před první dávkou), rutinní zobrazování mozku během screeningu není vyžadováno.
11. Nekontrolovaný pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek v době screeningu.
12. Historie intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo intersticiálního plicního onemocnění souvisejícího s léky, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění.

13. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:

    • Městnavé srdeční selhání (CHF) funkční třídy III nebo vyšší podle Newyorské asociace srdce (NYHA), nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50%.
    • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu vyskytující se do 6 měsíců před zařazením.
    • Těžké srdeční arytmie, včetně, ale ne omezeno na, úplný blok levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok druhého stupně nebo vyšší, a komorová tachykardie (včetně častých komorových extrasystol).
    • Klinicky nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 100 mmHg navzdory užívání antihypertenziv.

14. Klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG), včetně kterékoli z následujících:

    • Výrazně prodloužený QT/QTc interval na screeningovém EKG (tj. opakovaná měření prokazující QTc interval > 470 ms) (QTcF vypočtený na základě Fridericiho vzorce).
    • Historie rizikových faktorů pro torsade de pointes, jako je městnavé srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT a další rizikové faktory.
15. Periferní neurotoxicita nebo neuropatie stupně ≥ 2 a další toxicity způsobené předchozí protinádorovou léčbou, které se nevyřešily na stupeň ≤ 1 (podle CTCAE verze 5.0). Výjimky zahrnují alopecii, hyperpigmentaci kůže, další události považované vyšetřovatelem za tolerovatelné, nebo toxicity specifického stupně specifikované v kritériích zařazení/vyloučení této studie.
16. Pacienti s aktivním nebo chronickým onemocněním rohovky, jiným aktivním očním onemocněním vyžadujícím kontinuální léčbu, nebo jakýmkoli klinicky významným onemocněním rohovky, které brání adekvátnímu monitorování pro léky indukovanou keratopatii.
17. Aktivní infekce vyžadující systémovou antiinfektivní terapii.
18. Špatná compliance pacienta, nebo neochota nebo neschopnost dodržovat postupy specifikované ve studijním protokolu.