Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики (ФК) и предварительной эффективности BC2027 у пациентов с распространенными солидными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

1. Предоставить письменное информированное согласие.
2. Быть не моложе 18 лет.
3. Иметь статус работоспособности по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) 0 или 1.
4. Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев по оценке исследователя.
5. Пациенты с распространенными солидными опухолями, подтвержденными гистологически или цитологически, у которых стандартная терапия оказалась неэффективной, стандартная терапия недоступна или которые не переносят стандартную терапию.

6. Фаза 1а (эскалация дозы, Часть 1)

   a. Иметь распространенное злокачественное солидное новообразование, подтвержденное гистологическим или цитологическим исследованием, которое, как известно, экспрессирует GPC3, включая, но не ограничиваясь, ГЦК (гепатоцеллюлярная карцинома), НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого, особенно плоскоклеточный НМРЛ), саркому (недифференцированную), светлоклеточную аденокарциному яичников (ОССС), плоскоклеточный рак пищевода (ESCC).

7. Должны предоставить либо ранее заархивированный образец опухолевой ткани, либо свежую керн- или эксцизионную биопсию из участка, который не подвергался облучению. Должно быть не менее 3-5 неокрашенных срезов. Блок ткани, фиксированный формалином и залитый в парафин (FFPE), предпочтительнее, чем стекла, а свежие биопсии предпочтительнее архивной ткани. Если архивная ткань не может быть предоставлена, а свежая биопсия не может быть получена в Части 1, спонсор может предоставить исключение.

8. Должны иметь адекватную функцию органов в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, как определено ниже:

   Гематологические*: АНК ≥1,500/мкл или ≥1.5×10⁹/л; Тромбоциты ≥100,000/мкл или ≥100×10⁹/л (Для пациентов с ГЦК: Тромбоциты ≥75×10⁹/л); Гемоглобин ≥9.0 г/дл. Функция почек: Клиренс креатинина (CrCl)** ≥50 мл/мин. Функция печени: Общий билирубин (ОБ) ≤1.5×ВГН, или прямой билирубин ≤ВГН (для пациентов с уровнем общего билирубина >1.5×ВГН).

   АСТ (АсАТ) и АЛТ (АлАТ) ≤2.5×ВГН (≤5×ВГН у пациентов с метастазами в печень). Коагуляция: Международное нормализованное отношение (МНО), Протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): МНО≤1.5; ПВ и АЧТВ ≤1.5×ВГН или в пределах терапевтического диапазона, если пациент принимает антикоагулянты.

   * Переливание крови или поддержка факторами роста не допускается в течение 14 дней до забора крови.

   ** CrCl должен рассчитываться в соответствии со стандартами учреждения.

9. Должны иметь по крайней мере одно измеримое опухолевое поражение в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 (В части исследования по эскалации дозы (Часть 1) пациенты без измеримых поражений могут быть включены, если у них есть оцениваемое заболевание и это одобрено спонсором). Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в них была продемонстрирована прогрессия.
10. Должны согласиться на использование высокоэффективных контрацептивных мер, если пациент является мужчиной или женщиной детородного потенциала. Высокоэффективные контрацептивные меры включают такие меры, как гормональные контрацептивы, внутриматочные спирали, вазэктомия или перевязка маточных труб, и другие (Раздел 5.3), с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный анализ крови или мочи на беременность в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Женщины-пациенты с хирургической стерилизацией или находящиеся в постменопаузе не менее 12 месяцев без альтернативной медицинской причины также допускаются.

Дополнительные критерии включения для Части 2

Помимо соответствия критериям включения для Части 1, пациенты, включаемые в когорты в Части 2/Фазе Ib, должны иметь:

1. Когорта 1 (Когорта НМРЛ)

   1. Положительную экспрессию GPC3, подтвержденную иммуногистохимическим (ИГХ) анализом, или наличие существующего предыдущего отчета ИГХ-теста, документирующего позитивность по GPC3.
   2. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), у которых оказалось неэффективным не более 3 предыдущих линий системной противоопухолевой терапии.

2. Когорта 2 (Когорта ГЦК)

   1. ИГХ-подтверждение экспрессии GPC3 в архивной опухоли или свежей биопсии, если только биопсия неосуществима или небезопасна и с одобрения Спонсора.
   2. Субъект получал лечение 1 предыдущей схемой в первой линии распространенного заболевания, состоящей из соответствующего моноклонального антитела (мАТ), нацеленного на PD-1 или PD-L1, в сочетании с соответствующим мАТ, нацеленным на CTLA-4, и/или соответствующим ингибитором тирозинкиназы (ИТК) или мАТ, нацеленным на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF, например, бевацизумаб). Субъект должен иметь прогрессирование, продемонстрированную непереносимость или отказ от такого лечения. Если субъект отказался от лечения, причины этого должны быть задокументированы в записях и форме отчета о случае (CRF).
   3. Пациент должен иметь гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) стадии B или C по классификации Барселонской клиники рака печени (BCLC) (см. Приложение 1), не поддающуюся локорегионарной терапии или рефрактерную к локорегионарной терапии, которая, вероятно, приведет к разумной клинической пользе, и не поддающуюся радикальному лечению.
   4. Субъект имеет оценку по шкале Чайлд-Пью A (см. Приложение 2) в течение 7 дней до лечения исследуемым препаратом.

3. Когорта 3 (Распространенный солидный рак с экспрессией GPC3).

   1. Позитивность по GPC3, подтвержденная ИГХ-анализом или задокументированная в предыдущих отчетах ИГХ.
   2. Пациенты, исключая Когорту 1 и Когорту 2, с неэффективностью ≤ 2 предыдущих линий системной противоопухолевой терапии.

Критерии исключения:

Пациенты, которые соответствуют любому из критериев исключения, не должны включаться в исследование.

1. Предыдущее лечение ADC, нацеленным на GPC3.
2. Предыдущее лечение системной противоопухолевой терапией, включая исследуемые препараты, в период, который составляет менее пяти периодов полувыведения или 2 недель до начала лечения, в зависимости от того, что короче.
3. Известная гиперчувствительность или реакции замедленной гиперчувствительности к тому же классу и/или любому компоненту BC2027.
4. Лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 и ингибиторами P-gp в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы.

5. Для пациентов с распространенным НМРЛ:

   a. Позитивность по драйверным онкогенам: включая мутацию EGFR, слияние гена ALK, слияние гена ROS1, мутацию KRAS-G12C, c-MET (пропуск экзона 14, амплификация и сверхэкспрессия MET), мутацию HER2, слияние гена RET и др.

   Для пациентов с ГЦК:

   1. Получали локальную терапию печени, включая, но не ограничиваясь, хирургию, лучевую терапию, эмболизацию печеночной артерии (TAE), химиоэмболизацию печеночной артерии (TACE), перфузию печеночной артерии, радиочастотную абляцию, криоабляцию или чрескожную инъекцию этанола) в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
   2. Анамнез печеночной энцефалопатии в течение последних 12 месяцев или необходимость в приеме препаратов для профилактики или контроля энцефалопатии (например, не применять лактулозу, рифаксимин и др., если они используются для целей печеночной энцефалопатии).
   3. У пациента тромбоз основной воротной вены (т.е. тромбоз в основном стволе воротной вены, с кровотоком или без) при визуализации на скрининге.
   4. Документированное желудочно-кишечное кровотечение в течение последних 6 месяцев или высокий риск желудочно-кишечного кровотечения по клиническому суждению исследователя из-за варикозно расширенных вен пищевода, активной язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.

6. Активные и тяжелые вирусные инфекции, соответствующие следующим критериям:

   1. Известная серопозитивность по ВИЧ.

   2. Известный активный гепатит B (Скрининг на гепатит B не требуется для пациентов без ГЦК):

      • Для пациентов с ГЦК: ДНК HBV > 2000 МЕ/мл. (Для пациентов с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) и/или антителами к ядерному антигену гепатита B (anti-HBcAb) с определяемой ДНК HBV (≥10 МЕ/мл)], пациенты со следующими условиями могут быть включены: пациенты, которые получали противовирусную терапию и имели достаточное подавление вирусной репликации до включения (ДНК HBV ≤ 2000 МЕ/мл), и пациенты должны продолжать получать противовирусную терапию во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы.)
      • Для пациентов с другими солидными злокачественными новообразованиями: HBsAg-позитивность и титр ДНК HBV > 500 МЕ/мл или > 2500 копий/мл.

   3. Известный активный гепатит C:

      • Для пациентов с ГЦК: Ко-инфекция HBV и HCV. (Следующие условия разрешены для включения: положительный тест на РНК HCV или положительные антитела к HCV, и пациенты, соблюдающие местную медицинскую практику лечения.)
7. Тяжелый иммунодефицит, требующий системной терапии кортикостероидами в эквивалентной дозе преднизона (>10 мг/сутки) или любой другой системной иммуносупрессивной терапии, если только не одобрено спонсором.
8. Анамнез аллогенной трансплантации ткани или солидного органа.

9. Анамнез радиационного пневмонита или получение лучевой терапии в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

   Примечание: Пациенты должны были восстановиться от лучевых токсичностей и не должны получать лечение кортикостероидами. Допускается период вымывания в 1 неделю для паллиативной лучевой терапии (≤ 2 недель лучевой терапии) для заболеваний, не связанных с центральной нервной системой (не-ЦНС).

10. Нестабильные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Для пациентов с ранее леченными метастазами в головной мозг, достигшими радиологической стабильности (т.е. отсутствие признаков прогрессирования заболевания при повторных визуализационных исследованиях в течение как минимум 4 недель, как задокументировано в визуализации, полученной во время скрининга; и отсутствие необходимости в лечении кортикостероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы), рутинная визуализация головного мозга во время скрининга не требуется.
11. Неконтролируемый плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот на момент скрининга.
12. Анамнез интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или лекарственно-индуцированного интерстициального заболевания легких, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.

13. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь:

    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) III функционального класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
    • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда, произошедшие в течение 6 месяцев до включения.
    • Тяжелые сердечные аритмии, включая, но не ограничиваясь, полную блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную блокаду второй степени или выше и желудочковую тахикардию (включая частые желудочковые экстрасистолы).
    • Клинически неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст. несмотря на применение антигипертензивных препаратов.

14. Клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), включая любое из следующего:

    • Значительно удлиненный интервал QT/QTc на скрининговой ЭКГ (т.е. повторные измерения демонстрируют интервал QTc > 470 мс) (QTcF рассчитывается по формуле Фридеричиа).
    • Анамнез факторов риска пируэтной тахикардии, таких как застойная сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома длинного QT и другие факторы риска.
15. Периферическая нейротоксичность или нейропатия степени ≥ 2 и другие токсичности, вызванные предыдущей противоопухолевой терапией, которые не разрешились до степени ≤ 1 (по CTCAE версии 5.0). Исключения составляют алопеция, гиперпигментация кожи, другие события, считающиеся переносимыми исследователем, или токсичности определенной степени, указанные в критериях включения/исключения данного исследования.
16. Пациенты с активным или хроническим заболеванием роговицы, другими активными офтальмологическими заболеваниями, требующими постоянного лечения, или любым клинически значимым заболеванием роговицы, которое препятствует адекватному мониторингу лекарственно-индуцированной кератопатии.
17. Активные инфекции, требующие системной противомикробной терапии.
18. Плохая приверженность пациента лечению или нежелание или неспособность следовать процедурам, указанным в протоколе исследования.