Un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (PK) y eficacia preliminar de BC2027 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar el consentimiento informado por escrito.
2. Tener al menos 18 años de edad.
3. Tener un estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses según la evaluación del Investigador.
5. Pacientes con tumores sólidos avanzados confirmados por histología o citología, que hayan fracasado a la terapia estándar, no tengan terapia estándar disponible o sean intolerantes a la terapia estándar.

6. Fase 1a (escalada de dosis, Parte 1)

   a. Tener una neoplasia sólida avanzada confirmada por examen histológico o citológico que se sepa que expresa GPC3, incluidos, entre otros, CHC, CPNM (particularmente CPNM de células escamosas), sarcoma (indiferenciado), adenocarcinoma de células claras de ovario (ACCO), carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE).

7. Debe proporcionar una muestra de tejido tumoral archivada previamente o una biopsia central o por escisión fresca de un sitio que no haya sido irradiado. Debe haber al menos 3-5 secciones no teñidas. Se prefiere un bloque de tejido fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) a las láminas, y las biopsias frescas se prefieren sobre el tejido archivado. Si no se puede proporcionar tejido archivado y no se puede obtener una biopsia fresca en la Parte 1, el Promotor puede proporcionar una exención.

8. Debe tener una función orgánica adecuada dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio, según se define a continuación:

   Hematológico* ANC ≥1.500/µL o ≥1,5×10⁹/L Plaquetas ≥100.000/µL o ≥100×10⁹/L (Para pacientes con CHC, PLTs ≥75×10⁹/L) Hemoglobina ≥9,0 g/dL Función renal Aclaramiento de creatinina (CrCl)** ≥50 mL/min Función hepática Bilirrubina total (BT) ≤1,5×ULN, o bilirrubina directa ≤ULN (pacientes con nivel de bilirrubina total >1,5×ULN).

   AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5×ULN (≤5×ULN en pacientes con metástasis hepáticas) Coagulación Relación Normalizada Internacional (INR), Tiempo de Protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) :INR≤1,5; TP y TTPa ≤1,5×ULN o dentro de un rango terapéutico si está en tratamiento anticoagulante.

   * No se permite transfusión de sangre o soporte con factores de crecimiento dentro de los 14 días previos a la toma de muestras de sangre.

   ** El CrCl debe calcularse según los estándares institucionales.

9. Debe tener al menos una lesión tumoral medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) Versión 1.1 (En la parte de escalada de dosis del estudio (Parte 1), se pueden incluir pacientes sin lesiones medibles si tienen enfermedad evaluable y son aprobados por el promotor). Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
10. Debe aceptar el uso de medidas anticonceptivas altamente efectivas si el paciente es un hombre o una mujer con potencial de gestación. Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen medidas como anticonceptivos hormonales, dispositivos intrauterinos, vasectomía o ligadura de trompas, y otras (Sección 5.3), desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco en estudio. Las mujeres con potencial de gestación (WCPB) deben tener una prueba de embarazo en sangre u orina negativa dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco en estudio. También se permiten pacientes femeninas quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas durante al menos 12 meses sin una causa médica alternativa.

Criterios de inclusión adicionales para la Parte 2

Además de cumplir los criterios de inclusión de la Parte 1, los pacientes que se inscriban en las cohortes de la Parte 2/Fase Ib deben tener:

1. Cohorte 1 (Cohorte de CPNM)

   1. Expresión positiva de GPC3 confirmada por ensayo de inmunohistoquímica (IHC), o con informe de prueba IHC previa existente que documente positividad para GPC3.
   2. Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) que hayan fracasado a no más de 3 líneas previas de terapia antineoplásica sistémica.

2. Cohorte 2 (Cohorte de CHC)

   1. Evidencia de expresión de GPC3 por IHC en tumor archivado o en una biopsia fresca, a menos que la biopsia no sea factible o segura y con aprobación del Promotor.
   2. El sujeto ha recibido tratamiento con 1 régimen previo en el entorno de primera línea avanzada que consista en un anticuerpo monoclonal (mAb) apropiado dirigido contra PD-1 o PD-L1 con un mAb apropiado dirigido contra CTLA-4 y/o un inhibidor de tirosina quinasa (TKI) apropiado o un mAb dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, p. ej., bevacizumab). El sujeto debe haber progresado, demostrado intolerancia o rechazado dicho tratamiento. Si un sujeto hubiera rechazado el tratamiento, las razones de ello deben documentarse en los registros y en el formulario de informe de casos (CRF).
   3. El paciente debe tener un carcinoma hepatocelular (CHC) en estadio B o C de la Clínica de Barcelona para el Cáncer de Hígado (BCLC) (ver Apéndice 1), no susceptible a terapia locorregional o refractario a terapia locorregional que probablemente resulte en un beneficio clínico razonable, y no susceptible a un enfoque de tratamiento curativo.
   4. El sujeto tiene una puntuación Child-Pugh A (ver Apéndice 2) dentro de los 7 días del tratamiento con el fármaco en estudio.

3. Cohorte 3 (Cáncer sólido avanzado que expresa GPC3).

   1. Positividad para GPC3 confirmada por ensayo IHC, o documentada en informes IHC previos.
   2. Pacientes excluyendo los de la Cohorte 1 y la Cohorte 2 con fracaso de ≤ 2 líneas previas de terapia antineoplásica sistémica.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los criterios de exclusión no deben ser inscritos en el estudio.

1. Tratamiento previo con ADC dirigido contra GPC3.
2. Tratamiento previo con tratamiento antineoplásico sistémico, incluidos agentes en investigación, dentro de un período que sea inferior a cinco vidas medias o 2 semanas antes del inicio del tratamiento, lo que sea más corto.
3. Hipersensibilidad conocida o reacciones de hipersensibilidad retardada a la misma clase y/o a cualquier componente de BC2027.
4. Tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, e inhibidores de P-gp dentro de los 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis.

5. Para pacientes con CPNM avanzado:

   a. Positividad para oncogenes conductores: incluyendo mutación de EGFR, fusión del gen ALK, fusión del gen ROS1, mutación KRAS-G12C, c-MET (salto del exón 14, amplificación y sobreexpresión de MET), mutación de HER2, fusión del gen RET, etc.

   Para pacientes con CHC:

   1. Haber recibido terapia hepática local que incluya, entre otros, cirugía, radioterapia, embolización de la arteria hepática (TAE), quimioembolización de la arteria hepática (TACE), perfusión arterial hepática, ablación por radiofrecuencia, crioablación o inyección percutánea de etanol) dentro de las 4 semanas previas al inicio del fármaco en estudio.
   2. Antecedentes de encefalopatía hepática en los últimos 12 meses o necesidad de medicamentos para prevenir o controlar la encefalopatía (p. ej., sin lactulosa, rifaximina, etc. si se utilizan para fines de encefalopatía hepática)
   3. El paciente tiene trombosis de la vena porta principal ((es decir, trombosis en el tronco principal de la vena porta, con o sin flujo sanguíneo) en las imágenes basales).
   4. Sangrado gastrointestinal documentado en los últimos 6 meses o alto riesgo de sangrado gastrointestinal según el criterio clínico del investigador, debido a varices esofágicas, úlceras gástricas o duodenales activas.

6. Infecciones virales activas y graves que cumplan los siguientes criterios:

   1. Seropositividad conocida para el VIH.

   2. Hepatitis B activa conocida (No se requiere cribado de hepatitis B para pacientes no CHC):

      • Para pacientes con CHC: ADN del VHB > 2000 UI/mL. (Para pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y/o anticuerpos contra el antígeno del core de la hepatitis B (anti-HBcAb) con ADN del VHB detectable (≥10 UI/mL)], se pueden incluir pacientes con las siguientes condiciones: pacientes que hayan recibido terapia antiviral y hayan tenido supresión suficiente de la replicación viral antes de la inscripción (ADN del VHB ≤ 2000 UI/ml), y los pacientes deben continuar recibiendo terapia antiviral durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis).
      • Para pacientes con otras neoplasias sólidas: HBsAg positivo y título de ADN del VHB > 500 UI/mL o > 2500 copias/mL.

   3. Hepatitis C activa conocida:

      • Para pacientes con CHC: Coinfección de VHB y VHC. (Se permiten para inclusión las siguientes condiciones: prueba de ARN del VHC positiva o anticuerpo contra el VHC positivo, y pacientes que cumplan con la práctica médica local para el tratamiento).
7. Inmunodeficiencia grave que requiera terapia con corticosteroides sistémicos a una dosis equivalente de prednisona (>10 mg/día), o cualquier otra terapia inmunosupresora sistémica, a menos que sea aprobado por el promotor.
8. Antecedentes de trasplante de tejido alogénico o de órgano sólido.

9. Antecedentes de neumonitis por radiación, o haber recibido radioterapia dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

   Nota: Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades relacionadas con la radiación y no deben estar recibiendo tratamiento con corticosteroides. Se permite un período de lavado de 1 semana para radioterapia paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no del sistema nervioso central (no SNC).

10. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) inestables y/o meningitis carcinomatosa. Para pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente que hayan logrado estabilidad radiológica (es decir, sin evidencia de progresión de la enfermedad en exámenes de imagen repetidos durante al menos 4 semanas, según se documenta en las imágenes obtenidas durante el cribado; y sin necesidad de tratamiento con corticosteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis), no se requiere imágenes cerebrales de rutina durante el cribado.
11. Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico no controlados en el momento del cribado.
12. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o enfermedad pulmonar intersticial relacionada con fármacos, o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

13. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otras:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase funcional III o superior de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%.
    • Angina de pecho inestable o infarto de miocardio ocurrido dentro de los 6 meses previos a la inscripción.
    • Arritmias cardíacas graves, que incluyen, entre otras, bloqueo de rama izquierda completo, bloqueo auriculoventricular de segundo grado o superior, y taquicardia ventricular (incluyendo extrasístoles ventriculares frecuentes).
    • Hipertensión clínicamente no controlada, definida como presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg a pesar del uso de medicación antihipertensiva.

14. Anomalías electrocardiográficas (ECG) clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

    • Intervalo QT/QTc marcadamente prolongado en el ECG de cribado (es decir, mediciones repetidas que demuestran un intervalo QTc > 470 ms) (QTcF calculado según la fórmula de Fridericia).
    • Antecedentes de factores de riesgo para torsades de pointes, como insuficiencia cardíaca congestiva, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo y otros factores de riesgo.
15. Neurotoxicidad periférica o neuropatía de grado ≥ 2, y otras toxicidades causadas por terapia antineoplásica previa que no se hayan resuelto a grado ≤ 1 (según CTCAE Versión 5.0). Se exceptúan la alopecia, la hiperpigmentación cutánea, otros eventos considerados tolerables por el investigador, o toxicidades de grado específico especificadas en los criterios de inclusión/exclusión de este estudio.
16. Pacientes con enfermedad corneal activa o crónica, otras enfermedades oftálmicas activas que requieran tratamiento continuo, o cualquier enfermedad corneal clínicamente significativa que impida un seguimiento adecuado de la queratopatía inducida por fármacos.
17. Infecciones activas que requieran terapia antiinfecciosa sistémica.
18. Mala adherencia del paciente, o falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos especificados en el protocolo del estudio.