Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę (PK) oraz wstępną skuteczność preparatu BC2027 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria włączenia:

1. Wyrażenie pisemnej świadomej zgody.
2. Ukończone co najmniej 18 lat.
3. Status sprawności (PS) według Eastern Cooperative Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1.
4. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące według oceny badacza.
5. Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie, u których standardowa terapia zawiodła, nie ma dostępnej standardowej terapii lub którzy nie tolerują standardowej terapii.

6. Faza 1a (escalacja dawki, Część 1)

   a. Posiadanie zaawansowanego złośliwego guza litego potwierdzonego badaniem histologicznym lub cytologicznym, o którym wiadomo, że ekspresjonuje GPC3, w tym, ale nie tylko, HCC, NSCLC (zwłaszcza płaskonabłonkowy NSCLC), mięsak (niezróżnicowany), jasnokomórkowy gruczolakorak jajnika (OCCC), płaskonabłonkowy rak przełyku (ESCC).

7. Należy dostarczyć wcześniej zarchiwizowaną próbkę tkanki nowotworowej lub świeżą biopsję rdzeniową lub wycinającą z miejsca, które nie było napromieniane. Musi być dostępnych co najmniej 3-5 niebarwionych preparatów. Preferowany jest blok tkanki utrwalonej formaliną i zatopionej w parafinie (FFPE) zamiast szkiełek, a świeże biopsje są preferowane nad tkanką archiwalną. Jeżeli nie można dostarczyć tkanki archiwalnej i nie można uzyskać świeżej biopsji w Części 1, sponsor może udzielić wyjątku.

8. Należy mieć odpowiednią czynność narządów w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu, zgodnie z poniższą definicją:

   Hematologiczne* ANC ≥1,500/µL lub ≥1.5×10⁹/L Płytki krwi ≥100,000/µL lub ≥100×10⁹/L (Dla pacjentów z HCC, PLT ≥75×10⁹/L) Hemoglobina ≥9.0 g/dL Czynność nerek Klirens kreatyniny (CrCl)** ≥50 mL/min Czynność wątroby Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1.5×ULN, lub bilirubina bezpośrednia ≤ULN (u pacjentów z poziomem bilirubiny całkowitej >1.5×ULN).

   AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2.5×ULN (≤5×ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby) Krzepnięcie Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), Czas protrombinowy (PT) i aktywowany częściowy czas tromboplastyny (aPTT): INR≤1.5; PT i aPTT ≤1.5×ULN lub w zakresie terapeutycznym, jeśli pacjent przyjmuje lek przeciwzakrzepowy.

   * Transfuzja krwi lub wsparcie czynnikami wzrostu nie są dozwolone w ciągu 14 dni przed pobraniem krwi.

   ** CrCl powinien być obliczony zgodnie ze standardami instytucjonalnymi.

9. Należy mieć co najmniej jeden mierzalny ognisko guza zgodnie z Kryteriami Ocen Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST) wersja 1.1 (W części badania dotyczącej eskalacji dawki (Część 1), pacjenci bez mierzalnych ognisk mogą być włączeni, jeśli mają ocenialną chorobę i zostaną zaakceptowani przez sponsora). Ogniska zlokalizowane w obszarze wcześniej napromienianym są uważane za mierzalne, jeśli w takich ogniskach wykazano progresję.
10. Należy wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych, jeśli pacjent jest mężczyzną lub kobietą w wieku rozrodczym. Wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne obejmują środki takie jak hormonalne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, wazektomia lub podwiązanie jajowodów, oraz inne (Sekcja 5.3), od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego. Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) muszą mieć negatywny test ciążowy z krwi lub moczu w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego. Dopuszcza się również pacjentki, które są chirurgicznie sterylne lub są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej.

Dodatkowe kryteria włączenia dla Części 2

Oprócz spełnienia kryteriów włączenia dla Części 1, pacjenci rekrutowani do kohort w Części 2/Fazie Ib muszą mieć:

1. Kohorta 1 (Kohorta NSCLC)

   1. Pozytywną ekspresję GPC3 potwierdzoną testem immunohistochemicznym (IHC) lub posiadanie istniejącego wcześniejszego raportu z testu IHC dokumentującego pozytywność GPC3.
   2. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), u których zawiodło nie więcej niż 3 wcześniejsze linie systemowej terapii przeciwnowotworowej.

2. Kohorta 2 (Kohorta HCC)

   1. Dowód ekspresji GPC3 w badaniu IHC na archiwalnej tkance nowotworowej lub świeżej biopsji, chyba że biopsja nie jest możliwa lub bezpieczna i za zgodą Sponsora.
   2. Pacjent otrzymał leczenie 1 wcześniejszym schematem w pierwszej linii leczenia zaawansowanego, składającym się z odpowiedniego przeciwciała monoklonalnego (mAb) ukierunkowanego na PD-1 lub PD-L1 z odpowiednim mAb ukierunkowanym na CTLA-4 i/lub odpowiednim inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) lub mAb ukierunkowanym na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF, np. bewacyzumab). Pacjent musiał wykazać progresję, nietolerancję lub odmówić takiego leczenia. Jeżeli pacjent odmówił leczenia, powody takiej decyzji muszą być udokumentowane w dokumentacji i formularzu raportowania przypadku (CRF).
   3. Pacjent musi mieć HCC w stadium B lub C według Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (patrz Załącznik 1), nie nadające się do leczenia miejscowo-regionalnego lub oporne na leczenie miejscowo-regionalne, które prawdopodobnie przyniosłoby rozsądną korzyść kliniczną, oraz nie nadające się do leczenia o charakterze radykalnym.
   4. Pacjent ma wynik Child-Pugh A (patrz Załącznik 2) w ciągu 7 dni od leczenia lekiem badawczym.

3. Kohorta 3 (Zaawansowany rak lity ekspresjonujący GPC3).

   1. Pozytywność GPC3 potwierdzona testem IHC lub udokumentowana wcześniejszymi raportami IHC.
   2. Pacjenci z wyłączeniem Kohorty 1 i Kohorty 2 z niepowodzeniem ≤ 2 wcześniejszych linii systemowej terapii przeciwnowotworowej.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z kryteriów wykluczenia, nie mogą być włączeni do badania.

1. Wcześniejsze leczenie ADC ukierunkowanym na GPC3.
2. Wcześniejsze leczenie systemową terapią przeciwnowotworową, w tym lekami badawczymi, w okresie krótszym niż pięć okresów półtrwania lub 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w zależności od tego, co jest krótsze.
3. Znana nadwrażliwość lub reakcje nadwrażliwości opóźnionej na tę samą klasę i/lub jakikolwiek składnik BC2027.
4. Leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 oraz inhibitorami P-gp w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest krótsze, przed pierwszą dawką.

5. Dla pacjentów z zaawansowanym NSCLC:

   a. Dodatni dla onkogenów napędowych: w tym mutacja EGFR, fuzja genu ALK, fuzja genu ROS1, mutacja KRAS-G12C, c-MET (pominięcie eksonu 14, amplifikacja i nadekspresja MET), mutacja HER2, fuzja genu RET, itp.

   Dla pacjentów z HCC:

   1. Otrzymanie miejscowej terapii wątrobowej, w tym, ale nie tylko, chirurgii, radioterapii, embolizacji tętnicy wątrobowej (TAE), chemoembolizacji tętnicy wątrobowej (TACE), perfuzji tętnicy wątrobowej, ablacji prądem o częstotliwości radiowej, krioablacji lub przezskórnego wstrzyknięcia etanolu) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leku badawczego.
   2. Wywiad wątrobowej encefalopatii w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub konieczność stosowania leków w celu zapobiegania lub kontroli encefalopatii (np. brak laktulozy, ryfaksyminy, itp., jeśli stosowane w celu leczenia encefalopatii wątrobowej)
   3. Pacjent ma zakrzepicę głównej żyły wrotnej ((tj. zakrzepicę w pniu głównym żyły wrotnej, z przepływem krwi lub bez) w obrazowaniu wyjściowym).
   4. Udokumentowane krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub wysokie ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego według oceny klinicznej badacza, z powodu żylaków przełyku, aktywnych wrzodów żołądka lub dwunastnicy.

6. Aktywne i ciężkie infekcje wirusowe spełniające następujące kryteria:

   1. Znana seropozytywność HIV.

   2. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (Badanie przesiewowe w kierunku WZW B nie jest wymagane dla pacjentów bez HCC):

      • Dla pacjentów z HCC: HBV DNA > 2000 IU/mL. (Dla pacjentów z pozytywnym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciałami przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBcAb) z wykrywalnym HBV DNA (≥10 IU/mL)], pacjenci z następującymi warunkami mogą być włączeni: pacjenci, którzy otrzymali terapię przeciwwirusową i mieli wystarczające zahamowanie replikacji wirusa przed włączeniem (HBV DNA ≤ 2000 IU/ml), oraz pacjenci muszą kontynuować terapię przeciwwirusową podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce.)
      • Dla pacjentów z innymi nowotworami litymi: HBsAg dodatni i miano HBV-DNA > 500 IU/mL lub > 2500 kopii/mL.

   3. Znane aktywne zapalenie wątroby typu C:

      • Dla pacjentów z HCC: Współinfekcja HBV i HCV. (Następujące warunki są dozwolone do włączenia: dodatni test RNA HCV lub dodatnie przeciwciała anty-HCV, oraz pacjenci stosujący się do lokalnej praktyki medycznej w leczeniu.)
7. Poważny niedobór odporności wymagający ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami w dawce równoważnej prednizonowi (>10 mg/dzień) lub jakiejkolwiek innej ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej, chyba że zaakceptowane przez sponsora.
8. Wywiad dotyczący allogenicznego przeszczepu tkanki lub narządu stałego.

9. Wywiad dotyczący popromiennego zapalenia płuc lub otrzymanie radioterapii w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.

   Uwaga: Pacjenci muszą wyzdrowieć z toksyczności związanej z napromienianiem i nie mogą otrzymywać leczenia kortykosteroidami. Dopuszczalny jest 1-tygodniowy okres wypłukania dla paliatywnej radioterapii (≤ 2 tygodnie radioterapii) dla chorób niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (non-CNS).

10. Niestabilne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub oponiakowa choroba nowotworowa. Dla pacjentów z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy osiągnęli stabilność radiologiczną (tj. brak dowodów na progresję choroby w powtarzanych badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie, zgodnie z udokumentowanym w obrazowaniu uzyskanym podczas badań przesiewowych; oraz brak konieczności leczenia kortykosteroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką), rutynowe obrazowanie mózgu nie jest wymagane podczas badań przesiewowych.
11. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy w momencie badań przesiewowych.
12. Wywiad dotyczący śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub śródmiąższowej choroby płuc związanej z lekami, lub jakiekolwiek dowody klinicznie aktywnej śródmiąższowej choroby płuc.

13. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym, ale nie tylko:

    • Niewydolność serca (CHF) w klasie czynnościowej III lub wyższej według New York Heart Association (NYHA) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.
    • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego występujący w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją.
    • Cieżkie zaburzenia rytmu serca, w tym, ale nie tylko, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia lub wyższy, oraz częstoskurcz komorowy (w tym częste skurcze dodatkowe komorowe).
    • Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mmHg pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.

14. Klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), w tym którekolwiek z poniższych:

    • Znacznie wydłużony odstęp QT/QTc w badaniu EKG przesiewowym (tj. powtarzane pomiary wykazujące odstęp QTc > 470 ms) (QTcF obliczone na podstawie wzoru Fridericia).
    • Wywiad dotyczący czynników ryzyka torsades de pointes, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, rodzinny wywiad zespołu długiego QT i inne czynniki ryzyka.
15. Toksyczność obwodowa lub neuropatia stopnia ≥ 2 oraz inne toksyczności spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, które nie ustąpiły do stopnia ≤ 1 (wg CTCAE wersja 5.0). Wyjątkami są łysienie, hiperpigmentacja skóry, inne zdarzenia uznane przez badacza za tolerowane lub toksyczności określonego stopnia określone w kryteriach włączenia/wykluczenia tego badania.
16. Pacjenci z aktywną lub przewlekłą chorobą rogówki, innymi aktywnymi chorobami okulistycznymi wymagającymi ciągłego leczenia lub jakąkolwiek klinicznie istotną chorobą rogówki uniemożliwiającą odpowiednie monitorowanie pod kątem keratopatii wywołanej lekiem.
17. Aktywne infekcje wymagające ogólnoustrojowej terapii przeciwinfekcyjnej.
18. Słaba współpraca pacjenta lub niechęć lub niezdolność do przestrzegania procedur określonych w protokole badania.