Um Estudo para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética (PK) e Eficácia Preliminar do BC2027 em Doentes com Neoplasias Sólidas Avançadas

Critérios de Inclusão:

1. Fornecer consentimento informado por escrito.
2. Ter pelo menos 18 anos de idade.
3. Ter um estado de desempenho (PS) do Grupo Cooperativo Oriental (ECOG) de 0 ou 1.
4. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses com base na avaliação do Investigador.
5. Pacientes com tumores sólidos avançados confirmados por histologia ou citologia, que falharam a terapia padrão, não têm terapia padrão disponível ou são intolerantes à terapia padrão.

6. Fase 1a (escalada de dose, Parte 1)

   a. Ter uma neoplasia sólida avançada confirmada por exame histológico ou citológico que seja conhecida por expressar GPC3, incluindo, mas não se limitando a, CHC, CPNPC (particularmente CPNPC de células escamosas), sarcoma (indiferenciado), adenocarcinoma de células claras do ovário (ACCO), carcinoma de células escamosas do esófago (CCEE).

7. Deve fornecer uma amostra de tecido tumoral arquivada anteriormente ou uma biópsia por agulha grossa ou excisional de um local que não foi irradiado. Devem existir pelo menos 3-5 secções não coradas. Um bloco de tecido fixado em formol e incluído em parafina (FFPE) é preferível a lâminas, e as biópsias frescas são preferíveis ao tecido arquivado. Se o tecido arquivado não puder ser fornecido e uma biópsia fresca não puder ser obtida na Parte 1, pode ser fornecida uma isenção pelo Patrocinador.

8. Deve ter função orgânica adequada dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   Hematológico* ANC ≥1.500/µL ou ≥1,5×10⁹/L Plaquetas ≥100.000/µL ou ≥100×10⁹/L (Para pacientes com CHC, Plaquetas ≥75×10⁹/L) Hemoglobina ≥9,0 g/dL Função Renal Clearance de creatinina (CrCl)** ≥50 mL/min Função Hepática Bilirrubina total (BT) ≤1,5×ULN, ou bilirrubina direta ≤ULN (pacientes com nível de bilirrubina total >1,5×ULN).

   AST (TGO) e ALT (TGP) ≤2,5×ULN (≤5×ULN em pacientes com metástases hepáticas) Coagulação Razão Normalizada Internacional (RNI), Tempo de Protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) :RNI≤1,5; TP e TTPa ≤1,5×ULN ou dentro de uma faixa terapêutica se estiver em anticoagulante.

   * Transfusão de sangue ou suporte com fatores de crescimento não são permitidos dentro de 14 dias antes da colheita de sangue.

   ** O CrCl deve ser calculado de acordo com os padrões institucionais.

9. Deve ter pelo menos uma lesão tumoral mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Versão 1.1 (Na parte de escalada de dose do estudo (Parte 1), pacientes sem lesões mensuráveis podem ser inscritos se tiverem doença avaliável e forem aprovados pelo patrocinador). Lesões situadas numa área previamente irradiada são consideradas mensuráveis se tiver sido demonstrada progressão nessas lesões.
10. Deve concordar em usar medidas contracetivas altamente eficazes se o paciente for um homem ou mulher com potencial de procriação. Medidas contracetivas altamente eficazes incluem medidas como contracetivos hormonais, dispositivos intrauterinos, vasectomia ou ligadura de trompas, e outras (Secção 5.3), desde o momento da assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Mulheres com potencial de procriação (MCPP) devem ter um teste de gravidez sanguíneo ou urinário negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Pacientes do sexo feminino com esterilidade cirúrgica ou que estejam na menopausa há pelo menos 12 meses sem causa médica alternativa também são permitidas.

Critérios de Inclusão Adicionais para a Parte 2

Além de preencher os critérios de inclusão da Parte 1, os pacientes inscritos nas coortes da Parte 2/Fase Ib devem ter:

1. Cohorte 1 (Cohorte de CPNPC)

   1. Expressão positiva de GPC3 confirmada por ensaio de imuno-histoquímica (IHC), ou com relatório de teste IHC prévio existente documentando positividade para GPC3.
   2. Pacientes com cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) que falharam não mais de 3 linhas prévias de terapia antineoplásica sistémica.

2. Cohorte 2 (Cohorte de CHC)

   1. Evidência de IHC de expressão de GPC3 em tumor arquivado ou numa biópsia fresca, a menos que a biópsia não seja viável ou segura e com aprovação do Patrocinador.
   2. O sujeito recebeu tratamento com 1 regime prévio no cenário avançado de primeira linha consistindo num anticorpo monoclonal (mAb) apropriado direcionado a PD-1 ou PD-L1 com um mAb apropriado direcionado a CTLA-4 e/ou um inibidor de tirosina quinase (TKI) apropriado ou mAb direcionado ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, por exemplo, bevacizumab). O sujeito deve ter progredido, demonstrado intolerância ou recusado tal tratamento. Se um sujeito tiver recusado tratamento, as razões para tal devem ser documentadas nos registos e no formulário de relatório de caso (CRF).
   3. O paciente deve ter carcinoma hepatocelular (CHC) em estadio B ou C da Clínica de Barcelona para o Cancro do Fígado (BCLC) (ver Apêndice 1), não suscetível a terapia locorregional ou refratário a terapia locorregional que provavelmente resulte em benefício clínico razoável, e não suscetível a uma abordagem de tratamento curativo.
   4. O sujeito tem uma pontuação Child-Pugh A (ver Apêndice 2) dentro de 7 dias do tratamento com o medicamento do estudo.

3. Cohorte 3 (Cancro sólido avançado que expressa GPC3).

   1. Positividade para GPC3 confirmada por ensaio de IHC, ou documentada em relatórios de IHC prévios.
   2. Pacientes excluindo a Cohorte 1 e a Cohorte 2 com falha de ≤ 2 linhas prévias de terapia antineoplásica sistémica.

Critérios de Exclusão:

Pacientes que preencham qualquer um dos critérios de exclusão não devem ser inscritos no estudo.

1. Tratamento prévio com ADC direcionado a GPC3.
2. Tratamento prévio com tratamento anticancerígeno sistémico, incluindo agentes investigacionais, dentro de um período inferior a cinco meias-vidas ou 2 semanas antes do início do tratamento, o que for mais curto.
3. Hipersensibilidade conhecida ou reações de hipersensibilidade retardada à mesma classe e/ou qualquer componente do BC2027.
4. Tratamento com inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 e inibidores de P-gp dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes da primeira dose.

5. Para pacientes com CPNPC avançado:

   a. Positivo para oncogenes condutores: incluindo mutação EGFR, fusão do gene ALK, fusão do gene ROS1, mutação KRAS-G12C, c-MET (salto do exão 14, amplificação e sobreexpressão de MET), mutação HER2, fusão do gene RET, etc.

   Para pacientes com CHC:

   1. Recebeu terapia hepática local incluindo, mas não se limitando a, cirurgia, radioterapia, embolização da artéria hepática (EAH), quimioembolização da artéria hepática (QEAH), perfusão da artéria hepática, ablação por radiofrequência, crioablação ou injeção percutânea de etanol) dentro de 4 semanas antes do início do medicamento do estudo.
   2. Histórico de encefalopatia hepática nos últimos 12 meses ou necessidade de medicamentos para prevenir ou controlar a encefalopatia (por exemplo, sem lactulose, rifaximina, etc., se usados para fins de encefalopatia hepática)
   3. O paciente tem trombose da veia porta principal (ou seja, trombose no tronco principal da veia porta, com ou sem fluxo sanguíneo) na imagem basal.
   4. Sangramento gastrointestinal documentado nos últimos 6 meses ou alto risco de sangramento gastrointestinal de acordo com o julgamento clínico do investigador, devido a varizes esofágicas, úlceras gástricas ou duodenais ativas.

6. Infeções virais ativas e graves que preencham os seguintes critérios:

   1. Seropositividade conhecida para VIH.

   2. Hepatite B ativa conhecida (O rastreio de hepatite B não é necessário para pacientes não-CHC):

      • Para pacientes com CHC: DNA do VHB > 2000 UI/mL. (Para pacientes com antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e/ou anticorpos contra o antigénio do core da hepatite B (anti-HBcAb) com DNA do VHB detetável (≥10 UI/mL)], pacientes com as seguintes condições podem ser inscritos: pacientes que receberam terapia antiviral e tiveram supressão suficiente da replicação viral antes da inscrição (DNA do VHB ≤ 2000 UI/mL), e os pacientes devem continuar a receber terapia antiviral durante o estudo e durante 6 meses após a última dose.)
      • Para pacientes com outras neoplasias sólidas: HBsAg positivo e título de DNA do VHB > 500 UI/mL ou > 2500 cópias/mL.

   3. Hepatite C ativa conhecida:

      • Para pacientes com CHC: Co-infeção por VHB e VHC. (As seguintes condições são permitidas para inclusão: teste de RNA do VHC positivo ou anticorpo contra o VHC positivo, e pacientes que cumprem a prática médica local para tratamento.)
7. Imunodeficiência grave que requeira terapia com corticosteroides sistémicos a uma dose equivalente à prednisona (>10 mg/dia), ou qualquer outra terapia imunossupressora sistémica, a menos que aprovado pelo patrocinador.
8. Um histórico de transplante alogénico de tecido ou órgão sólido.

9. Um histórico de pneumonite por radiação, ou receção de radioterapia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

   Nota: Os pacientes devem ter recuperado das toxicidades relacionadas com a radiação e não devem estar a receber tratamento com corticosteroides. É permitido um período de washout de 1 semana para radioterapia paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não do sistema nervoso central (não-SNC).

10. Metástases do sistema nervoso central (SNC) instáveis e/ou meningite carcinomatosa. Para pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas que tenham alcançado estabilidade radiológica (ou seja, sem evidência de progressão da doença em exames de imagem repetidos por pelo menos 4 semanas, conforme documentado em imagens obtidas durante o rastreio; e sem necessidade de tratamento com corticosteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose), a imagem cerebral de rotina não é necessária durante o rastreio.
11. Derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico não controlados no momento do rastreio.
12. Um histórico de doença pulmonar intersticial (DPI) ou doença pulmonar intersticial relacionada com medicamentos, ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.

13. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo mas não se limitando a:

    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) de classe funcional III ou superior da Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA), ou fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50%.
    • Angina instável ou enfarte do miocárdio ocorrendo dentro de 6 meses antes da inscrição.
    • Arritmias cardíacas graves, incluindo mas não se limitando a bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de segundo grau ou superior, e taquicardia ventricular (incluindo extra-sístoles ventriculares frequentes).
    • Hipertensão clinicamente não controlada, definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg apesar do uso de medicação anti-hipertensora.

14. Anormalidades eletrocardiográficas (ECG) clinicamente significativas, incluindo qualquer uma das seguintes:

    • Intervalo QT/QTc marcadamente prolongado no ECG de rastreio (ou seja, medições repetidas demonstrando um intervalo QTc > 470 ms) (QTcF calculado com base na fórmula de Fridericia).
    • Um histórico de fatores de risco para torsades de pointes, como insuficiência cardíaca congestiva, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do QT longo, e outros fatores de risco.
15. Neurotoxicidade periférica ou neuropatia de Grau ≥ 2, e outras toxicidades causadas por terapia antitumoral prévia que não tenham resolvido para Grau ≤ 1 (por CTCAE Versão 5.0). Exceções incluem alopecia, hiperpigmentação da pele, outros eventos considerados toleráveis pelo investigador, ou toxicidades de grau específico especificadas nos critérios de inclusão/exclusão deste estudo.
16. Pacientes com doença corneal ativa ou crónica, outras doenças oftálmicas ativas que requeiram tratamento contínuo, ou qualquer doença corneal clinicamente significativa que impeça a monitorização adequada para ceratopatia induzida por medicamentos.
17. Infeções ativas que requeiram terapia anti-infecciosa sistémica.
18. Má adesão do paciente, ou indisponibilidade ou incapacidade de seguir os procedimentos especificados no protocolo do estudo.