Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK) e l'efficacia preliminare di BC2027 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

1. Fornire il consenso informato scritto.
2. Avere almeno 18 anni.
3. Avere uno stato di performance (PS) dell'Eastern Cooperative Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi in base alla valutazione dello Sperimentatore.
5. Pazienti con tumori solidi avanzati confermati da istologia o citologia, che hanno fallito la terapia standard, non hanno terapia standard disponibile o sono intolleranti alla terapia standard.

6. Fase 1a (dose escalation, Parte 1)

   a. Avere una neoplasia solida avanzata confermata da esame istologico o citologico nota per esprimere GPC3, inclusi, ma non limitati a, HCC, NSCLC (in particolare NSCLC a cellule squamose), sarcoma (indifferenziato), adenocarcinoma a cellule chiare dell'ovaio (OCCC), carcinoma a cellule squamose dell'esofago (ESCC).

7. Deve fornire un campione di tessuto tumorale precedentemente archiviato o una biopsia fresca con ago o escissionale da un sito non irradiato. Devono essere presenti almeno 3-5 sezioni non colorate. Si preferisce un blocco di tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) rispetto ai vetrini, e le biopsie fresche sono preferite rispetto al tessuto d'archivio. Se il tessuto d'archivio non può essere fornito e non è possibile ottenere una biopsia fresca nella Parte 1, lo Sponsor può concedere un'esenzione.

8. Deve avere una funzione d'organo adeguata entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio come definito di seguito:

   Ematologici* ANC ≥1.500/μL o ≥1,5×10⁹/L Piastrine ≥100.000/μL o ≥100×10⁹/L (Per i pazienti con HCC, PLT ≥75×10⁹/L) Emoglobina ≥9,0 g/dL Funzione renale Clearance della creatinina (CrCl)** ≥50 mL/min Funzione epatica Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5×ULN, o bilirubina diretta ≤ULN (pazienti con livello di bilirubina totale >1,5×ULN).

   AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5×ULN (≤5×ULN in pazienti con metastasi epatiche) Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR), Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT): INR≤1,5; PT e aPTT ≤1,5×ULN o entro un intervallo terapeutico se in terapia anticoagulante.

   * Non è consentita trasfusione di sangue o supporto con fattori di crescita entro 14 giorni prima del prelievo di sangue.

   ** La CrCl deve essere calcolata secondo gli standard istituzionali.

9. Deve avere almeno una lesione tumorale misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) Versione 1.1 (Nella parte di dose escalation dello studio (Parte 1), i pazienti senza lesioni misurabili possono essere arruolati se hanno malattia valutabile e sono approvati dallo sponsor). Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata progressione in tali lesioni.
10. Deve accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci se il paziente è un uomo o una donna in età fertile. Misure contraccettive altamente efficaci includono misure come contraccettivi ormonali, dispositivi intrauterini, vasectomia o legatura delle tube, e altre (Sezione 5.3), dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio. Le donne in età fertile (WCBP) devono avere un test di gravidanza su sangue o urine negativo entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio. Sono ammesse anche pazienti di sesso femminile chirurgicamente sterili o in post-menopausa da almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa.

Criteri di inclusione aggiuntivi per la Parte 2

Oltre a soddisfare i criteri di inclusione per la Parte 1, i pazienti arruolati nelle coorti della Parte 2/Fase Ib devono avere:

1. Cohort 1 (Cohort NSCLC)

   1. Espressione positiva di GPC3 confermata da test di immunoistochimica (IHC), o con precedente referto di test IHC che documenti positività per GPC3.
   2. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che hanno fallito non più di 3 precedenti linee di terapia antineoplastica sistemica.

2. Cohort 2 (Cohort HCC)

   1. Evidenza IHC di espressione di GPC3 su tumore d'archivio o su biopsia fresca, a meno che la biopsia non sia fattibile o sicura e con l'approvazione dello Sponsor.
   2. Il soggetto ha ricevuto trattamento con 1 precedente regime in prima linea in setting avanzato consistente in un appropriato anticorpo monoclonale (mAb) mirato a PD-1 o PD-L1 con un appropriato mAb mirato a CTLA-4 e/o un appropriato inibitore della tirosin-chinasi (TKI) o mAb mirato al fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF, es. bevacizumab). Il soggetto deve avere avuto progressione, dimostrato intolleranza o rifiutato tale trattamento. Se un soggetto ha rifiutato il trattamento, le ragioni devono essere documentate nelle cartelle cliniche e nel modulo di refertazione del caso (CRF).
   3. Il paziente deve avere un HCC allo stadio B o C della Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (vedi Appendice 1), non suscettibile di terapia locoregionale o refrattario a terapia locoregionale che probabilmente comporti un ragionevole beneficio clinico, e non suscettibile di un approccio terapeutico curativo.
   4. Il soggetto ha un punteggio Child-Pugh A (vedi Appendice 2) entro 7 giorni dal trattamento con il farmaco dello studio.

3. Cohort 3 (Tumore solido avanzato che esprime GPC3).

   1. Positività per GPC3 confermata da test IHC, o documentata in precedenti referti IHC.
   2. Pazienti esclusi dalla Cohort 1 e Cohort 2 con fallimento di ≤ 2 precedenti linee di terapia antineoplastica sistemica.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio.

1. Precedente trattamento con ADC mirato a GPC3.
2. Precedente trattamento con terapia antitumorale sistemica, inclusi agenti sperimentali, entro un periodo inferiore a cinque emivite o 2 settimane prima dell'inizio del trattamento, a seconda di quale sia più breve.
3. Nota ipersensibilità o reazioni di ipersensibilità ritardata alla stessa classe e/o a qualsiasi componente di BC2027.
4. Trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A4 e inibitori della P-gp entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose.

5. Per i pazienti con NSCLC avanzato:

   a. Positività per oncogeni driver: inclusa mutazione EGFR, fusione genica ALK, fusione genica ROS1, mutazione KRAS-G12C, c-MET (salti dell'esone 14, amplificazione e sovraespressione MET), mutazione HER2, fusione genica RET, ecc.

   Per i pazienti con HCC:

   1. Ricevuto terapia epatica locale inclusa, ma non limitata a, chirurgia, radioterapia, embolizzazione dell'arteria epatica (TAE), chemioembolizzazione dell'arteria epatica (TACE), perfusione dell'arteria epatica, ablazione con radiofrequenza, criochirurgia, o iniezione percutanea di etanolo) entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco dello studio.
   2. Storia di encefalopatia epatica negli ultimi 12 mesi o necessità di farmaci per prevenire o controllare l'encefalopatia (es. no lattulosio, rifaximina, ecc. se usati per scopi di encefalopatia epatica)
   3. Il paziente ha trombosi della vena porta principale ((cioè trombosi nel tronco principale della vena porta, con o senza flusso sanguigno) all'imaging basale).
   4. Sanguinamento gastrointestinale documentato negli ultimi 6 mesi o ad alto rischio di sanguinamento gastrointestinale secondo il giudizio clinico dello sperimentatore, a causa di varici esofagee, ulcere gastriche o duodenali attive.

6. Infezioni virali attive e gravi che soddisfano i seguenti criteri:

   1. Sieropositività nota per HIV.

   2. Epatite B attiva nota (Lo screening per l'epatite B non è richiesto per i pazienti non HCC):

      • Per i pazienti con HCC: HBV DNA > 2000 IU/mL. (Per i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e/o anticorpi anti-core dell'epatite B (anti-HBcAb) con HBV DNA rilevabile (≥10 IU/mL)], i pazienti con le seguenti condizioni possono essere arruolati: pazienti che hanno ricevuto terapia antivirale e hanno avuto una soppressione sufficiente della replicazione virale prima dell'arruolamento (HBV DNA ≤ 2000 IU/ml), e i pazienti devono continuare a ricevere terapia antivirale durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose.)
      • Per i pazienti con altre neoplasie maligne solide: HBsAg positivo e titolo HBV-DNA > 500 IU/mL o > 2500 copie/mL.

   3. Epatite C attiva nota:

      • Per i pazienti con HCC: Co-infezione di HBV e HCV. (Sono consentite per l'inclusione le seguenti condizioni: test RNA HCV positivo o anticorpi HCV positivi, e pazienti che seguono la pratica medica locale per il trattamento.)
7. Immunodeficienza grave che richiede terapia corticosteroidea sistemica a una dose equivalente di prednisone (>10 mg/giorno), o qualsiasi altra terapia immunosoppressiva sistemica, a meno che non approvata dallo sponsor.
8. Una storia di trapianto di tessuto allogenico o di organo solido.

9. Una storia di polmonite da radiazioni, o ricezione di radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio.

   Nota: I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità correlate alle radiazioni e non devono essere in trattamento corticosteroideo. È consentito un periodo di washout di 1 settimana per radioterapia palliativa (≤ 2 settimane di radioterapia) per malattie non del sistema nervoso centrale (non-CNS).

10. Metastasi del sistema nervoso centrale (CNS) instabili e/o meningite carcinomatosa. Per i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate che hanno raggiunto stabilità radiologica (cioè, nessuna evidenza di progressione della malattia in ripetuti esami di imaging per almeno 4 settimane, come documentato nelle immagini ottenute durante lo screening; e nessuna necessità di trattamento corticosteroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose), non è richiesta una risonanza cerebrale di routine durante lo screening.
11. Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico non controllati al momento dello screening.
12. Una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) o malattia polmonare interstiziale correlata a farmaci, o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

13. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa ma non limitata a:

    • Scompenso cardiaco congestizio (CHF) di classe funzionale III o superiore della New York Heart Association (NYHA), o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
    • Angina pectoris instabile o infarto miocardico verificatosi entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
    • Aritmie cardiache gravi, inclusi ma non limitati a blocco di branca sinistra completo, blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore e tachicardia ventricolare (inclusi battiti prematuri ventricolari frequenti).
    • Ipertensione clinicamente non controllata, definita come pressione sanguigna sistolica (SBP) ≥ 160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica (DBP) ≥ 100 mmHg nonostante l'uso di farmaci antipertensivi.

14. Anormalità elettrocardiografiche (ECG) clinicamente significative, incluse le seguenti:

    • Intervallo QT/QTc marcatamente prolungato all'ECG di screening (cioè, misurazioni ripetute che dimostrano un intervallo QTc > 470 ms) (QTcF calcolato sulla base della formula di Fridericia).
    • Una storia di fattori di rischio per torsioni di punta, come scompenso cardiaco congestizio, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo, e altri fattori di rischio.
15. Tossicità periferica o neuropatia di grado ≥ 2, e altre tossicità causate da precedente terapia antitumorale che non si sono risolte a grado ≤ 1 (secondo CTCAE Versione 5.0). Eccezioni includono alopecia, iperpigmentazione cutanea, altri eventi ritenuti tollerabili dallo sperimentatore o tossicità di grado specifico specificate nei criteri di inclusione/esclusione di questo studio.
16. Pazienti con malattia corneale attiva o cronica, altre malattie oftalmiche attive che richiedono trattamento continuo, o qualsiasi malattia corneale clinicamente significativa che impedisca un adeguato monitoraggio per la cheratopatia indotta da farmaci.
17. Infezioni attive che richiedono terapia anti-infettiva sistemica.
18. Scarsa compliance del paziente, o indisponibilità o incapacità di seguire le procedure specificate nel protocollo di studio.