Tutkimus BC2027:n turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikan (PK) ja alustavan tehon arvioimiseksi potilailla, joilla on kehittynyt kiinteä pahanlaatuinen kasvain

Osallistumiskriteerit:

1. Annettava kirjallinen tietoon perustuva suostumus.
2. Oltava vähintään 18-vuotias.
3. Eastern Cooperative Group (ECOG) suorituskykyluokka (PS) 0 tai 1.
4. Eliniän odotteen oltava vähintään 3 kuukautta tutkijan arvion mukaan.
5. Potilailla, joilla on histologialla tai sytologialla varmistettu edistynyt kiinteä kasvain ja jotka ovat epäonnistuneet standarditerapiassa, joille ei ole saatavilla standarditerapiaa tai jotka eivät siedä standarditerapiaa.

6. Vaihe 1a (annoksen nosto, osa 1)

   a. Histologisella tai sytologisella tutkimuksella varmistettu edistynyt kiinteä pahanlaatuinen kasvain, jonka tiedetään ilmentävän GPC3:ta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen HCC, NSCLC (erityisesti sukusolun NSCLC), sarkooma (erilaistumaton), munasarjan kirkassoluisesta adenokarsinooma (OCCC), ruokatorven sukusolukarsinooma (ESCC).

7. On annettava joko aiemmin arkistoitu kasvainkudosnäyte tai tuore ydin- tai poistonäyte säteilymättömästä kohdasta. On oltava vähintään 3-5 värjäämätöntä leikettä. Formaliiniin kiinnitetty, parafiiniin upotettu (FFPE) kudoslohko on parempi kuin liuskat, ja tuoreet biopsiat ovat parempia kuin arkistokudos. Jos arkistokudosta ei voida antaa ja tuoretta biopsiaa ei voida saada osassa 1, sponsori voi myöntää poikkeuksen.

8. On oltava riittävä elintoiminta 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista alla määriteltynä:

   Hematologinen* ANC ≥1,500/μL tai ≥1.5×10⁹/L Trombosyytit ≥100,000/μL tai ≥100×10⁹/L (HCC-potilaille, PLT ≥75×10⁹/L) Hemoglobiini ≥9.0 g/dL Munuaisfunktio Kreatiniinin puhdistus (CrCl)** ≥50 mL/min Maksatoiminta Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1.5×ULN, tai suora bilirubiini ≤ULN (potilailla, joilla kokonaisbilirubiinitaso >1.5×ULN).

   AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2.5×ULN (≤5×ULN potilailla, joilla on maksan etäpesäkkeitä) Hyytyminen International Normalized Ratio (INR), Protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT): INR≤1.5; PT ja aPTT ≤1.5×ULN tai terapian sisällä, jos antikoagulanttia käytetään.

   * Verensiirtoa tai kasvutekijätukea ei saa antaa 14 päivän kuluessa ennen verinäytteenottoa.

   ** CrCl tulisi laskea laitoksen standardien mukaan.

9. On oltava vähintään yksi Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 mukainen mitattava kasvainpesäke (Tutkimuksen annoksen nosto-osassa (osa 1) potilaita ilman mitattavia pesäkkeitä voidaan ottaa mukaan, jos heillä on arvioitava sairaus ja sponsorin hyväksyntä). Aiemmin säteillyllä alueella sijaitsevat pesäkkeet katsotaan mitattaviksi, jos niissä on osoitettu etenemistä.
10. On suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja, jos potilas on miehen tai naisen, joka voi tulla raskaaksi. Erittäin tehokkaat ehkäisykeinot sisältävät hormonikontraseptiivit, kohdun sisäiset ehkäisylaitteet, vasektomian tai munajohdonsidontan ja muut (kohta 5.3) tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisesta 6 kuukauteen viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Lasten saanti-ikäisillä naisilla (WCBP) on oltava negatiivinen veri- tai virtsaraskausnäyte 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Myös naispotilaita, joilla on kirurgisesti sterilisoitu tai jotka ovat olleet menopaussin jälkeen vähintään 12 kuukautta ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä, sallitaan.

Lisäosallistumiskriteerit osalle 2

Osassa 2/Vaihe Ib kohortteihin osallistuvien potilaiden on osan 1 osallistumiskriteerien lisäksi täytettävä:

1. Kohortti 1 (NSCLC-kohortti)

   1. Immunohistokemiallisen (IHC) testin vahvistama positiivinen GPC3-ilmentymä tai olemassa oleva aiempi IHC-testiraportti, joka dokumentoi GPC3-positiivisuuden.
   2. Ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) potilaat, jotka ovat epäonnistuneet enintään 3 aiemmassa systemaattisen antineoplastisen terapian linjassa.

2. Kohortti 2 (HCC-kohortti)

   1. IHC-todiste GPC3-ilmentymästä arkistokasvaimessa tai tuoreessa biopsiassa, ellei biopsia ole mahdollinen tai turvallinen ja sponsorin hyväksynnällä.
   2. Potilas on saanut hoidon 1 aiemmalla ensilinjan edistyneen tilan hoidolla, joka koostuu sopivasta PD-1:een tai PD-L1:een kohdistuvasta monoklonaalisesta vasta-aineesta (mAb) sopivan CTLA-4:ään kohdistuvan mAb:n ja/tai sopivan tyrosiinikinaasi-inhibiittorin (TKI) tai VEGF:ään (esim. bevacizumab) kohdistuvan mAb:n kanssa. Potilaan on täytynyt olla etenemistä, osoittaa siedättymättömyyttä tai kieltäytyä tällaisesta hoidosta. Jos potilas on kieltäytynyt hoidosta, syyt tähän on dokumentoitava arkistoihin ja tapausraportointilomakkeeseen (CRF).
   3. Potilaalla on oltava Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) vaiheen B tai C HCC (katso Liite 1), joka ei sovellu paikallishoitoon tai on paikallishoidolle vastahakoinen ja todennäköisesti johtaisi kohtuulliseen kliiniseen hyötyyn, eikä sovellu parantavaan hoitoon.
   4. Potilaalla on Child-Pugh A -pistemäärä (katso Liite 2) 7 päivän kuluessa tutkimuslääkehoidosta.

3. Kohortti 3 (Edistynyt GPC3-ilmentävä kiinteä syöpä).

   1. IHC-testin vahvistama GPC3-positiivisuus tai dokumentoitu aiemmissa IHC-raporteissa.
   2. Potilaat kohorttien 1 ja 2 ulkopuolella, joilla on epäonnistunut ≤ 2 aiemmassa systemaattisen antineoplastisen terapian linjassa.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa poissulkemiskriteerin, eivät saa osallistua tutkimukseen.

1. Aikaisempi hoito GPC3:een kohdistuvalla ADC:lla.
2. Aikaisempi hoito systemaattisella syöpähoidolla, mukaan lukien tutkittavat aineet, alle viiden puoliintumisajan tai 2 viikon kuluessa ennen hoidon aloittamista, kumpi on lyhyempi.
3. Tunnettu yliherkkyys tai viivästynyt yliherkkyysreaktio samaan luokkaan ja/tai mihin tahansa BC2027:n komponenttiin.
4. Hoito voimakkailla CYP3A4-inhibiittoreilla tai indusoijilla ja P-gp-inhibiittoreilla 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, kumpi on lyhyempi, ennen ensimmäistä annosta.

5. Edistyneen NSCLC:n potilaille:

   a. Positiivinen ajuri-onkogeeneille: mukaan lukien EGFR-mutaatio, ALK-geenifuusio, ROS1-geenifuusio, KRAS-G12C-mutaatio, c-MET (eksoni 14 ohitus, MET-amplifikaatio ja yli-ilmentymä), HER2-mutaatio, RET-geenifuusio jne.

   HCC-potilaille:

   1. Saatu paikallista maksahoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen leikkaus, sädehoito, maksavaltimoiden embolisointi (TAE), maksavaltimoiden kemioembolisointi (TACE), maksavaltimoperfuusio, radiofrekvenssiablaatio, kryoablaatio tai ihon läpi tehty etanoli-injektio) 4 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
   2. Maksa-encephalopatiahistoria viimeisten 12 kuukauden aikana tai lääkkeiden tarve encephalopatian estämiseksi tai hallitsemiseksi (esim. ei laktuloosia, rifaksiinia jne. jos käytetty maksa-encephalopatian tarkoituksiin)
   3. Potilaalla on pääporttilaskimon tromboosi ((eli tromboosi porttilaskimon päävarressa, verenvirtauksella tai ilman) perustason kuvantamisessa.)
   4. Dokumentoitu ruoansulatuskanavan verenvuoto viimeisten 6 kuukauden aikana tai tutkijan kliinisen arvion mukaan korkea riski ruoansulatuskanavan verenvuodolle ruokatorven varikoosien, aktiivisten mahahaavojen tai pohjukaissuolihaavojen vuoksi.

6. Aktiiviset ja vakavat virustartunnat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

   1. Tunnettu HIV-seropositiivisuus.

   2. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (Hepatitis B:n seulontaa ei vaadita ei-HCC-potilaille):

      • HCC-potilaille: HBV-DNA > 2000 IU/mL. (Potilaille, joilla on positiivinen hepatiitti B pintaproteiini (HBsAg) ja/tai hepatiitti B ydinvastain (anti-HBcAb) havaittavalla HBV-DNA:lla (≥10 IU/mL)], potilaat seuraavin ehdoin voidaan ottaa mukaan: potilaat, jotka ovat saaneet antiviralista hoitoa ja joilla on ollut riittävä viruksen monistuksen tukahdutus ennen osallistumista (HBV-DNA ≤ 2000 IU/ml), ja potilaiden on jatkettava antiviralista hoitoa tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.)
      • Muiden kiinteiden pahanlaatuisten kasvainten potilaille: HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA-titeri > 500 IU/mL tai > 2500 kopiota/mL.

   3. Tunnettu aktiivinen hepatiitti C:

      • HCC-potilaille: HBV:n ja HCV:n koinfektio. (Seuraavat ehdot sallitaan osallistumiseen: positiivinen HCV-RNA-testi tai positiivinen HCV-vastain, ja potilaat, jotka noudattavat paikallista lääketieteellistä käytäntöä hoidossa.)
7. Vakava immuunipuutos, joka vaatii systemaattista kortikosteroidihoidosta prednisolonia vastaavalla annoksella (>10 mg/päivä) tai mitä tahansa muuta systemaattista immunosupressiivista hoitoa, ellei sponsorin hyväksynnällä.
8. Allogeenisen kudoksen tai kiinteän elimen siirron historia.

9. Sädepneumoniitin historia tai sädehoito 2 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

   Huomio: Potilaiden on toiputtava sädehoitoon liittyvistä myrkytyksistä, eikä heidän saa olla kortikosteroidihoidossa. 1 viikon huuhtelu-aika sallitaan palliatiiviselle sädehoitolle (≤ 2 viikon sädehoito) ei-keskushermoston (ei-CNS) sairauksille.

10. Epävakaa keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet ja/tai karsinoominen meningiitti. Aiemmin hoidetuille aivojen etäpesäkkeille, jotka ovat saavuttaneet radiologisen vakautuksen (eli ei todisteita sairauden etenemisestä toistetuissa kuvantamistutkimuksissa vähintään 4 viikon ajan, kuten seulonnan aikana saatujen kuvantamistietojen dokumentoimina; ja ei kortikosteroidihoidon tarvetta vähintään 14 päivän ajan ennen ensimmäistä annosta), rutiiniaivojen kuvantamista ei vaadita seulonnan aikana.
11. Hallitsematon keuhkopussin neste, vatsaneste tai sydänpussin neste seulonnan hetkellä.
12. Interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) tai lääkeaineeseen liittyvän interstitiaalisen keuhkosairauden historia tai mikä tahansa kliinisesti aktiivisen interstitiaalisen keuhkosairauden todiste.

13. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

    • New York Heart Association (NYHA) toiminnallisen luokan III tai korkeampi sydämen vajaatoiminta (CHF) tai vasemman kammion poiskulutostekijä (LVEF) < 50%.
    • Epävakaa rintakipu tai sydäninfarkti, joka on tapahtunut 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista.
    • Vakavat sydämen rytmihäiriöt, mukaan lukien mutta ei rajoittuen täydellinen vasemman haaran tukos, toisen asteen tai korkeammat atrioventrikulaariblokat ja kammiotakykardia (mukaan lukien useat kammioekstrasystolit).
    • Kliinisesti hallitsematon verenpaine, määritelty systoliseksi verenpaineeksi (SBP) ≥ 160 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) ≥ 100 mmHg verenpainelääkkeitä käytettäessä huolimatta.

14. Kliinisesti merkittävät elektrokardiogrammi (EKG) poikkeavuudet, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

    • Merkittävästi pidennetty QT/QTc-väli seulonta-EKG:ssä (eli toistetut mittaukset osoittavat QTc-välin > 470 ms) (QTcF laskettu Friderician kaavan mukaan).
    • Torsades de pointes -riskitekijöiden historia, kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkän QT-syndrooman perhehistoria ja muut riskitekijät.
15. Asteen ≥ 2 ääreishermostomyrkytys tai neuropatia ja muut aiemman antituumorihoidon aiheuttamat myrkytykset, jotka eivät ole palautuneet asteeseen ≤ 1 (CTCAE Version 5.0 mukaisesti). Poikkeuksia ovat kaljuuntuminen, ihon hyperpigmentaatio, muut tutkijan mukaan siedettävät tapahtumat tai tämän tutkimuksen osallistumis-/poissulkemiskriteereissä määritellyt tietyt asteen myrkytykset.
16. Potilailla, joilla on aktiivinen tai krooninen sarveiskalvotauti, muut aktiiviset silmäsairaudet, jotka vaativat jatkuvaa hoitoa, tai mikä tahansa kliinisesti merkittävä sarveiskalvotauti, joka estää riittävän seurannan lääkeaineen aiheuttamalle keratopatialle.
17. Aktiiviset infektiot, jotka vaativat systemaattista anti-infektiivista hoitoa.
18. Huono potilaan noudattavuus tai haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tutkimusprotokollassa määriteltyjä menettelyjä.