一项评估BC2027在晚期实体恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）及初步疗效的研究

纳入标准：

1. 提供书面知情同意书。
2. 年龄至少18岁。
3. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0或1。
4. 根据研究者的评估，预期寿命至少为3个月。
5. 经组织学或细胞学证实为晚期实体瘤，且已接受过标准治疗失败、无标准治疗可用或对标准治疗不耐受的患者。

6. 阶段1a（剂量递增，第1部分）

   a. 经组织学或细胞学检查证实为晚期实体恶性肿瘤，已知表达GPC3，包括但不限于肝细胞癌（HCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）（特别是鳞状细胞NSCLC）、肉瘤（未分化型）、卵巢透明细胞腺癌（OCCC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）。

7. 必须提供先前存档的肿瘤组织样本或新鲜穿刺或切除活检样本，且取材部位未经放疗。至少需有3-5张未染色切片。福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织块优于玻片，新鲜活检优于存档组织。如果在第1部分中无法提供存档组织且无法获得新鲜活检，申办方可提供豁免。

8. 必须在研究治疗开始前7天内具备如下定义的足够器官功能：

   血液学* 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1,500/μL或≥1.5×10⁹/L 血小板计数≥100,000/μL或≥100×10⁹/L（对于HCC患者，血小板≥75×10⁹/L）血红蛋白≥9.0 g/dL 肾功能 肌酐清除率（CrCl）** ≥50 mL/min 肝功能 总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），或直接胆红素≤ULN（总胆红素水平>1.5×ULN的患者）。

   天冬氨酸转氨酶（AST/SGOT）和丙氨酸转氨酶（ALT/SGPT）≤2.5×ULN（有肝转移的患者≤5×ULN）凝血功能 国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）：INR≤1.5；PT和aPTT≤1.5×ULN，或在接受抗凝治疗时处于治疗范围内。

   * 采血前14天内不允许输血或使用生长因子支持。

   ** CrCl应根据机构标准计算。

9. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，必须至少有一个可测量的肿瘤病灶（在研究剂量递增部分（第1部分），无可测量病灶的患者若有可评估疾病且经申办方批准，可入组）。位于先前放疗区域的病灶若已证实进展，则视为可测量。
10. 如果患者为有生育能力的男性或女性，必须同意使用高效避孕措施。高效避孕措施包括激素避孕、宫内节育器、输精管结扎或输卵管结扎等（第5.3节），从签署知情同意书之时起至研究药物末次给药后6个月。有生育能力的女性（WCBP）必须在首次研究药物给药前7天内进行血液或尿液妊娠试验，结果为阴性。手术绝育或绝经至少12个月且无其他医学原因的女性患者也允许入组。

第2部分的附加纳入标准

除了满足第1部分的纳入标准外，入组第2部分/阶段Ib队列的患者必须满足：

1. 队列1（NSCLC队列）

   1. 经免疫组织化学（IHC）检测证实GPC3表达阳性，或有既往IHC检测报告记录GPC3阳性。
   2. 非小细胞肺癌（NSCLC）患者，既往接受过的系统性抗肿瘤治疗不超过3线。

2. 队列2（HCC队列）

   1. 存档肿瘤或新鲜活检的IHC证据显示GPC3表达，除非活检不可行或不安全且经申办方批准。
   2. 受试者在晚期一线治疗中接受过1种既往方案治疗，该方案包括针对PD-1或PD-L1的适当单克隆抗体（mAb）联合针对CTLA-4的适当mAb和/或针对血管内皮生长因子（VEGF，例如贝伐珠单抗）的适当酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或mAb。受试者必须出现疾病进展、证明不耐受或拒绝此类治疗。如果受试者拒绝治疗，原因必须在记录和病例报告表（CRF）中记录。
   3. 患者必须为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期B或C期HCC（见附录1），不适合局部治疗或对可能产生合理临床获益的局部治疗无效，且不适合根治性治疗方法。
   4. 受试者在研究药物治疗前7天内Child-Pugh评分为A级（见附录2）。

3. 队列3（晚期表达GPC3的实体癌）。

   1. 经IHC检测证实GPC3阳性，或在既往IHC报告中有记录。
   2. 排除队列1和队列2的患者，且既往接受过的系统性抗肿瘤治疗失败≤2线。

排除标准：

符合任何排除标准的患者不得入组本研究。

1. 既往接受过GPC3靶向ADC治疗。
2. 既往接受系统性抗癌治疗（包括研究性药物），距治疗开始时间少于5个半衰期或2周，以较短者为准。
3. 已知对BC2027同类药物和/或其任何成分有过敏或迟发型超敏反应。
4. 首次给药前14天或5个半衰期内（以较短者为准）接受过强效CYP3A4抑制剂或诱导剂以及P-gp抑制剂治疗。

5. 对于晚期NSCLC患者：

   a. 驱动癌基因阳性：包括EGFR突变、ALK基因融合、ROS1基因融合、KRAS-G12C突变、c-MET（外显子14跳跃、MET扩增和过表达）、HER2突变、RET基因融合等。

   对于HCC患者：

   1. 在研究药物开始前4周内接受过局部肝脏治疗，包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞（TAE）、肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射。
   2. 过去12个月内有肝性脑病史，或需要药物预防或控制脑病（例如，若用于肝性脑病目的，则不允许使用乳果糖、利福昔明等）。
   3. 基线影像学显示患者有门静脉主干血栓形成（即门静脉主干血栓，无论有无血流）。
   4. 过去6个月内有记录的胃肠道出血，或根据研究者临床判断因食管静脉曲张、活动性胃或十二指肠溃疡而存在高胃肠道出血风险。

6. 符合以下标准的活动性和严重病毒感染：

   1. 已知HIV血清阳性。

   2. 已知活动性乙型肝炎（非HCC患者无需筛查乙型肝炎）：

      • 对于HCC患者：HBV DNA > 2000 IU/mL。（对于乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙型肝炎核心抗体（抗-HBcAb）阳性且可检测到HBV DNA（≥10 IU/mL）的患者，符合以下条件者可入组：入组前已接受抗病毒治疗且病毒复制得到充分抑制（HBV DNA ≤ 2000 IU/mL），且患者必须在研究期间及末次给药后6个月内继续接受抗病毒治疗。）
      • 对于其他实体恶性肿瘤患者：HBsAg阳性且HBV-DNA滴度> 500 IU/mL或> 2500拷贝/mL。

   3. 已知活动性丙型肝炎：

      • 对于HCC患者：HBV和HCV共感染。（以下情况允许纳入：HCV RNA检测阳性或HCV抗体阳性，且患者遵循当地医疗实践进行治疗。）
7. 严重免疫功能缺陷，需要全身性皮质类固醇治疗（泼尼松等效剂量>10 mg/天），或任何其他全身性免疫抑制治疗，除非经申办方批准。
8. 有异体组织或实体器官移植史。

9. 有放射性肺炎史，或在研究治疗开始前2周内接受过放疗。

   注：患者必须已从放疗相关毒性中恢复，且未接受皮质类固醇治疗。对于非中枢神经系统（非CNS）疾病的姑息性放疗（≤2周放疗），允许1周的洗脱期。

10. 不稳定的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。对于既往治疗过的脑转移患者，若已达到影像学稳定（即重复影像学检查至少4周无疾病进展证据，如筛选期间获得的影像学记录；且在首次给药前至少14天无需皮质类固醇治疗），筛选期间无需常规脑部影像学检查。
11. 筛选时存在未控制的胸腔积液、腹水或心包积液。
12. 有间质性肺病（ILD）或药物相关性间质性肺病史，或有任何临床活动性间质性肺病的证据。

13. 具有临床意义的心血管疾病，包括但不限于：

    • 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级III级或更高的充血性心力衰竭（CHF），或左心室射血分数（LVEF）< 50%。
    • 入组前6个月内发生不稳定型心绞痛或心肌梗死。
    • 严重心律失常，包括但不限于完全性左束支传导阻滞、II度或更高房室传导阻滞和室性心动过速（包括频发室性早搏）。
    • 临床未控制的高血压，定义为尽管使用抗高血压药物，收缩压（SBP）≥ 160 mmHg和/或舒张压（DBP）≥ 100 mmHg。

14. 具有临床意义的心电图（ECG）异常，包括以下任何一项：

    • 筛选心电图显示QT/QTc间期显著延长（即重复测量显示QTc间期> 470 ms）（基于Fridericia公式计算的QTcF）。
    • 有尖端扭转型室性心动过速的风险因素史，如充血性心力衰竭、低钾血症、长QT综合征家族史和其他风险因素。
15. ≥2级的外周神经毒性或神经病变，以及既往抗肿瘤治疗引起的其他毒性未恢复至≤1级（根据CTCAE 5.0版）。例外情况包括脱发、皮肤色素沉着、研究者认为可耐受的其他事件，或本研究纳入/排除标准中指定的特定级别毒性。
16. 患有活动性或慢性角膜疾病、需要持续治疗的其他活动性眼病，或任何具有临床意义的角膜疾病，妨碍对药物性角膜病变进行充分监测。
17. 需要全身性抗感染治疗的活动性感染。
18. 患者依从性差，或不愿或不能遵循研究方案规定的程序。