En studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik (PK) och preliminär effekt av BC2027 hos patienter med avancerade solida maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Ge skriftligt informerat samtycke.
2. Vara minst 18 år gammal.
3. Ha en Eastern Cooperative Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0 eller 1.
4. Ha en förväntad livslängd på minst 3 månader baserat på utredarens bedömning.
5. Patienter med avancerade solida tumörer bekräftade av histologi eller cytologi, som har misslyckats med standardbehandling, saknar tillgänglig standardbehandling eller är intoleranta mot standardbehandling.

6. Fas 1a (dosupptrappning, Del 1)

   a. Ha en avancerad solid malignitet bekräftad av histologisk eller cytologisk undersökning som är känd för att uttrycka GPC3 inklusive, men inte begränsat till, HCC, NSCLC (särskilt skivepitelcellig NSCLC), sarkom (odifferentierat), ovarialt klar celladenokarcinom (OCCC), esofagealt skivepitelcarcinom (ESCC).

7. Måste tillhandahålla antingen ett tidigare arkiverat tumörvävnadsprov eller en färsk kärl- eller excisionsbiopsi från en plats som inte har bestrålats. Det måste finnas minst 3-5 ofärgade sektioner. En formalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas, och färska biopsier föredras framför arkivvävnad. Om arkivvävnad inte kan tillhandahållas och en färsk biopsi inte kan erhållas i Del 1, kan ett undantag ges av sponsorn.

8. Måste ha adekvat organfunktion inom 7 dagar före start av studiebehandling enligt definitionen nedan:

   Hematologiskt* ANC ≥1 500/µL eller ≥1,5×10⁹/L Trombocyter ≥100 000/µL eller ≥100×10⁹/L (För HCC-patienter, PLT ≥75×10⁹/L) Hemoglobin ≥9,0 g/dL Njurfunkton Kreatininclearance (CrCl)** ≥50 mL/min Leverfunktion Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, eller direkt bilirubin ≤ULN (patienter med totalt bilirubinvärde >1,5×ULN).

   AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5×ULN (≤5×ULN hos patienter med levermetastaser) Koagulation International Normalized Ratio (INR), Prothrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) :INR≤1,5; PT och aPTT ≤1,5×ULN eller inom ett terapeutiskt intervall om patienten är på antikoagulantia.

   * Blodtransfusion eller tillväxtfaktorstöd är inte tillåtet inom 14 dagar före blodprovstagning.

   ** CrCl bör beräknas enligt institutionella standarder.

9. Måste ha minst en mätbar tumörlesion enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 (I dosupptrappningsdelen av studien (Del 1) kan patienter utan mätbara lesioner inkluderas om de har utvärderbar sjukdom och godkänns av sponsorn). Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses vara mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
10. Måste samtycka till att använda mycket effektiva preventivmedel om patienten är en man eller kvinna med barnafödande förmåga. Mycket effektiva preventivmedel inkluderar åtgärder som hormonella preventivmedel, intrauterina spirar, vasektomi eller tubarligatur, och andra (Avsnitt 5.3), från tidpunkten för undertecknande av det informerade samtycket till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Kvinnor med barnafödande förmåga (WCBP) måste ha ett negativt blod- eller urin graviditetstest inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Kvinnliga patienter som är kirurgiskt sterila eller har varit i menopaus i minst 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak är också tillåtna.

Ytterligare inklusionskriterier för Del 2

Förutom att uppfylla inklusionskriterierna för Del 1 måste patienter som inkluderas i kohorter i Del 2/Fas Ib ha:

1. Kohort 1 (NSCLC-kohort)

   1. Positivt uttryck av GPC3 bekräftat av immunhistokemi (IHC)-analys, eller med befintlig tidigare IHC-testrapport som dokumenterar GPC3-positivitet.
   2. Patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som har misslyckats med högst 3 tidigare linjer av systemisk antineoplastisk terapi.

2. Kohort 2 (HCC-kohort)

   1. IHC-bevis på GPC3-uttryck på arkivtumör eller en färsk biopsi om inte biopsi är genomförbar eller säker och med godkännande av sponsorn.
   2. Patienten har fått behandling med 1 tidigare regimen i första linjen för avancerad sjukdom bestående av en lämplig monoklonal antikropp (mAb) riktad mot PD-1 eller PD-L1 tillsammans med en lämplig mAb riktad mot CTLA-4 och/eller en lämplig tyrosinkinasinhibitor (TKI) eller mAb riktad mot vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF, t.ex. bevacizumab). Patienten måste ha haft progression, visat intolerans eller vägrat sådan behandling. Om en patient hade vägrat behandling, måste orsakerna till detta dokumenteras i journalerna och fallrapportformuläret (CRF).
   3. Patienten måste ha Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B eller C HCC (se Bilaga 1), inte lämpad för lokoregional terapi eller refraktär mot lokoregional terapi som sannolikt ger rimlig klinisk nytta, och inte lämpad för en kurativ behandlingsmetod.
   4. Patienten har ett Child-Pugh A-poäng (se Bilaga 2) inom 7 dagar från studieläkemedelsbehandling.

3. Kohort 3 (Avancerad GPC3-exprimerande solid cancer).

   1. GPC3-positivitet bekräftad av IHC-analys, eller dokumenterad i tidigare IHC-rapporter.
   2. Patienter exklusive Kohort 1 och Kohort 2 med misslyckande av ≤ 2 tidigare linjer av systemisk antineoplastisk terapi.

Exklusionskriterier:

Patienter som uppfyller något av exklusionskriterierna får inte inkluderas i studien.

1. Tidigare behandling med GPC3-riktad ADC.
2. Tidigare behandling med systemisk antikancerbehandling, inklusive undersökningsläkemedel, inom en period som är mindre än fem halveringstider eller 2 veckor före behandlingsstart, beroende på vilket som är kortare.
3. Känd överkänslighet eller fördröjd överkänslighetsreaktion mot samma klass och/eller någon komponent i BC2027.
4. Behandling med starka CYP3A4-hämmare eller -inducerare, och P-gp-hämmare inom 14 dagar eller 5 halveringstider beroende på vilket som är kortare, före första dosen.

5. För patienter med avancerad NSCLC:

   a. Positiv för driver-onkogener: inklusive EGFR-mutation, ALK-genfusion, ROS1-genfusion, KRAS-G12C-mutation, c-MET (exon 14-skippning, MET-amplifiering och överuttryck), HER2-mutation, RET-genfusion, etc.

   För HCC-patienter:

   1. Fått lokal leverterapi inklusive, men inte begränsat till, kirurgi, strålbehandling, hepatisk arteriell embolisering (TAE), hepatisk arteriell kemembolisering (TACE), hepatisk arteriell perfusion, radiofrekvensablation, kryoablation eller perkutan etanolinjektion) inom 4 veckor före initiering av studieläkemedlet.
   2. Historia av hepatisk encefalopati inom de senaste 12 månaderna eller behov av läkemedel för att förebygga eller kontrollera encefalopati (t.ex. ingen laktulos, rifaximin, etc. om använd för hepatisk encefalopati)
   3. Patienten har huvudstamstrombos i portvenen ((dvs. trombos i huvudstammen av portvenen, med eller utan blodflöde) på baslinjeavbildning.)
   4. Dokumenterad gastrointestinal blödning inom de senaste 6 månaderna eller hög risk för gastrointestinal blödning enligt utredarens kliniska bedömning, på grund av esofageala varicer, aktiv mag- eller duodenalsår.

6. Aktiva och svåra virusinfektioner som uppfyller följande kriterier:

   1. Känd HIV-seropositivitet.

   2. Känd aktiv hepatit B (Screening för hepatit B krävs inte för icke-HCC-patienter):

      • För HCC-patienter: HBV-DNA > 2000 IU/mL. (För patienter med positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) och/eller hepatit B kärnantikroppar (anti-HBcAb) med påvisbar HBV-DNA (≥10 IU/mL)], kan patienter med följande villkor inkluderas: patienter som har fått antiviral terapi och haft tillräcklig suppression av viral replikation före inkludering (HBV-DNA ≤ 2000 IU/ml), och patienter måste fortsätta att få antiviral terapi under studien och i 6 månader efter sista dosen.)
      • För andra solida maligniteter patienter: HBsAg positiv och HBV-DNA-titer > 500 IU/mL eller > 2500 kopior/mL.

   3. Känd aktiv hepatit C:

      • För HCC-patienter: Saminfektion av HBV och HCV. (Följande villkor är tillåtna för inkludering: positivt HCV-RNA-test eller positivt HCV-antikropp, och patienter som följer lokal medicinsk praxis för behandling.)
7. Svår immunbrist som kräver systemisk kortikosteroidbehandling i en prednisonekvivalent dos (>10 mg/dag), eller någon annan systemisk immunosuppressiv terapi, om inte godkänd av sponsorn.
8. En historia av allogen vävnads- eller solid organtransplantation.

9. En historia av strålpneumonit, eller mottagning av strålbehandling inom 2 veckor före initiering av studiebehandling.

   Obs: Patienter måste ha återhämtat sig från strålrelaterade toxiciteter och får inte få kortikosteroidbehandling. En 1-veckas uttvättningsperiod är tillåten för palliativ strålbehandling (≤ 2 veckors strålbehandling) för icke-centrala nervsystemets (icke-CNS) sjukdomar.

10. Instabila centrala nervsystemets (CNS) metastaser och/eller carcinomatös meningit. För patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser som har uppnått radiologisk stabilitet (dvs. inga tecken på sjukdomsprogression på upprepade bildundersökningar under minst 4 veckor, som dokumenteras i avbildning erhållen under screening; och inget behov av kortikosteroidbehandling under minst 14 dagar före första dosen), krävs inte rutinmässig hjärnavbildning under screening.
11. Okontrollerad pleuravätska, ascites eller perikardialvätska vid tiden för screening.
12. En historia av interstitiell lungsjukdom (ILD) eller läkemedelsrelaterad interstitiell lungsjukdom, eller några tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.

13. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till:

    • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) av New York Heart Association (NYHA) funktionell klass III eller högre, eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50%.
    • Instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt som inträffat inom 6 månader före inkludering.
    • Svåra hjärtarytmier, inklusive men inte begränsat till komplett vänster grenblock, atrioventrikulärt block av andra graden eller högre, och ventrikulär takykardi (inklusive frekventa ventrikulära prematurbeats).
    • Kliniskt okontrollerad hypertoni, definierad som systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mmHg trots antihypertensiv medicinering.

14. Kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG)-avvikelser, inklusive något av följande:

    • Markant förlängd QT/QTc-intervall på screening-EKG (dvs. upprepade mätningar som visar ett QTc-intervall > 470 ms) (QTcF beräknat baserat på Fridericia-formeln).
    • En historia av riskfaktorer för torsades de pointes, såsom kongestiv hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria av långt QT-syndrom, och andra riskfaktorer.
15. Grad ≥ 2 perifer neurotoxicitet eller neuropati, och andra toxiciteter orsakade av tidigare antitumörterapi som inte har lösts till grad ≤ 1 (enligt CTCAE Version 5.0). Undantag inkluderar alopeci, hudhyperpigmentering, andra händelser som anses tolererbara av utredaren, eller specifika gradtoxiciteter specificerade i inklusions-/exklusionskriterierna för denna studie.
16. Patienter med aktiv eller kronisk korneal sjukdom, andra aktiva oftalmiska sjukdomar som kräver kontinuerlig behandling, eller någon kliniskt signifikant korneal sjukdom som förhindrar adekvat övervakning för läkemedelsinducerad keratopati.
17. Aktiva infektioner som kräver systemisk antiinfektiös terapi.
18. Dålig patientefterlevnad, eller ovilja eller oförmåga att följa procedurerna specificerade i studieprotokollet.