Une étude visant à évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique (PK) et l'efficacité préliminaire du BC2027 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

1. Fournir un consentement éclairé écrit.
2. Être âgé d'au moins 18 ans.
3. Avoir un indice de performance (IP) du Groupe coopératif oriental (ECOG) de 0 ou 1.
4. Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois selon l'évaluation de l'investigateur.
5. Patients atteints de tumeurs solides avancées confirmées par histologie ou cytologie, qui ont échoué à un traitement standard, n'ont pas de traitement standard disponible, ou sont intolérants à un traitement standard.

6. Phase 1a (escalade de dose, Partie 1)

   a. Avoir une tumeur solide avancée confirmée par examen histologique ou cytologique connue pour exprimer GPC3, y compris, mais sans s'y limiter, CHC, CBNPC (en particulier CBNPC à cellules squameuses), sarcome (indifférencié), adénocarcinome à cellules claires de l'ovaire (ACCO), carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO).

7. Doit fournir soit un échantillon de tissu tumoral archivé antérieurement, soit une biopsie fraîche par carottage ou excision d'un site non irradié. Il doit y avoir au moins 3-5 coupes non colorées. Un bloc de tissu fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) est préféré aux lames, et les biopsies fraîches sont préférées au tissu archivé. Si le tissu archivé ne peut être fourni et qu'une biopsie fraîche ne peut être obtenue dans la Partie 1, une exemption peut être accordée par le Promoteur.

8. Doit avoir une fonction organique adéquate dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude, comme défini ci-dessous :

   Hématologique* ANC ≥1 500/µL ou ≥1,5×10⁹/L Plaquettes ≥100 000/µL ou ≥100×10⁹/L (Pour les patients CHC, PLT ≥75×10⁹/L) Hémoglobine ≥9,0 g/dL Fonction rénale Clairance de la créatinine (ClCr)** ≥50 mL/min Fonction hépatique Bilirubine totale (BT) ≤1,5×LSN, ou bilirubine directe ≤LSN (patients avec un taux de bilirubine totale >1,5×LSN).

   AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤2,5×LSN (≤5×LSN chez les patients avec métastases hépatiques) Coagulation Rapport international normalisé (INR), Temps de prothrombine (TP) et temps de céphaline activé (TCA) : INR≤1,5 ; TP et TCA ≤1,5×LSN ou dans une fourchette thérapeutique si sous anticoagulant.

   * La transfusion sanguine ou le support par facteur de croissance n'est pas autorisé dans les 14 jours précédant le prélèvement sanguin.

   ** La ClCr doit être calculée selon les normes institutionnelles.

9. Doit avoir au moins une lésion tumorale mesurable selon les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 (Dans la partie d'escalade de dose de l'étude (Partie 1), les patients sans lésions mesurables peuvent être inclus s'ils ont une maladie évaluable et sont approuvés par le promoteur). Les lésions situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
10. Doit accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces si le patient est un homme ou une femme en âge de procréer. Les méthodes de contraception hautement efficaces incluent des mesures comme les contraceptifs hormonaux, les dispositifs intra-utérins, la vasectomie ou la ligature des trompes, et autres (Section 5.3), depuis la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude. Les femmes en âge de procréer (FEP) doivent avoir un test de grossesse sanguin ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude. Les patientes chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis au moins 12 mois sans cause médicale alternative sont également autorisées.

Critères d'inclusion supplémentaires pour la Partie 2

En plus de remplir les critères d'inclusion de la Partie 1, les patients inclus dans les cohortes de la Partie 2/Phase Ib doivent avoir :

1. Cohorte 1 (Cohorte CBNPC)

   1. Expression positive de GPC3 confirmée par test d'immunohistochimie (IHC), ou avec un rapport de test IHC antérieur existant documentant la positivité de GPC3.
   2. Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) qui ont échoué à pas plus de 3 lignes antérieures de traitement antinéoplasique systémique.

2. Cohorte 2 (Cohorte CHC)

   1. Preuve IHC d'expression de GPC3 sur tumeur archivée ou biopsie fraîche, sauf si la biopsie n'est pas réalisable ou sûre et avec l'approbation du Promoteur.
   2. Le sujet a reçu un traitement avec 1 régime antérieur en première ligne en situation avancée consistant en un anticorps monoclonal (mAb) approprié ciblant PD-1 ou PD-L1 avec un mAb approprié ciblant CTLA-4 et/ou un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) approprié ou mAb ciblant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF, p. ex., bévacizumab). Le sujet doit avoir progressé, démontré une intolérance, ou refusé un tel traitement. Si un sujet a refusé le traitement, les raisons doivent être documentées dans les dossiers et le formulaire de rapport de cas (FRC).
   3. Le patient doit avoir un carcinome hépatocellulaire (CHC) de stade B ou C de la clinique de Barcelone (BCLC) (voir Annexe 1), non accessible à un traitement locorégional ou réfractaire à un traitement locorégional susceptible d'entraîner un bénéfice clinique raisonnable, et non accessible à une approche de traitement curatif.
   4. Le sujet a un score de Child-Pugh A (voir Annexe 2) dans les 7 jours suivant le traitement par le médicament de l'étude.

3. Cohorte 3 (Cancer solide avancé exprimant GPC3).

   1. Positivité de GPC3 confirmée par test IHC, ou documentée dans des rapports IHC antérieurs.
   2. Patients excluant la Cohorte 1 et la Cohorte 2 avec échec de ≤ 2 lignes antérieures de traitement antinéoplasique systémique.

Critères d'exclusion :

Les patients qui répondent à l'un des critères d'exclusion ne doivent pas être inclus dans l'étude.

1. Traitement antérieur par ADC ciblant GPC3.
2. Traitement antérieur par traitement anticancéreux systémique, y compris les agents expérimentaux, dans une période inférieure à cinq demi-vies ou 2 semaines avant le début du traitement, selon la plus courte.
3. Hypersensibilité connue ou réactions d'hypersensibilité retardée à la même classe et/ou à tout composant de BC2027.
4. Traitement avec des inhibiteurs forts de CYP3A4 ou des inducteurs, et des inhibiteurs de P-gp dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant la première dose.

5. Pour les patients atteints de CBNPC avancé :

   a. Positif pour les oncogènes pilotes : incluant mutation EGFR, fusion génique ALK, fusion génique ROS1, mutation KRAS-G12C, c-MET (saut d'exon 14, amplification et surexpression de MET), mutation HER2, fusion génique RET, etc.

   Pour les patients CHC :

   1. A reçu un traitement hépatique local incluant, mais sans s'y limiter, chirurgie, radiothérapie, embolisation de l'artère hépatique (EAH), chimioembolisation de l'artère hépatique (CEAH), perfusion de l'artère hépatique, radiofréquence, cryoablation, ou injection percutanée d'éthanol) dans les 4 semaines précédant l'initiation du médicament de l'étude.
   2. Antécédents d'encéphalopathie hépatique dans les 12 derniers mois ou nécessité de médicaments pour prévenir ou contrôler l'encéphalopathie (p. ex., pas de lactulose, rifaximine, etc. s'ils sont utilisés pour des raisons d'encéphalopathie hépatique)
   3. Le patient a une thrombose de la veine porte principale (c'est-à-dire une thrombose dans le tronc principal de la veine porte, avec ou sans flux sanguin) sur l'imagerie de base.
   4. Saignement gastro-intestinal documenté dans les 6 derniers mois ou à haut risque de saignement gastro-intestinal selon le jugement clinique de l'investigateur, dû à des varices œsophagiennes, des ulcères gastriques ou duodénaux actifs.

6. Infections virales actives et sévères répondant aux critères suivants :

   1. Séropositivité VIH connue.

   2. Hépatite B active connue (Le dépistage de l'hépatite B n'est pas requis pour les patients non-CHC) :

      • Pour les patients CHC : ADN du VHB > 2000 UI/mL. (Pour les patients avec antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif et/ou anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) avec ADN du VHB détectable (≥10 UI/mL)], les patients avec les conditions suivantes peuvent être inclus : patients ayant reçu un traitement antiviral et ayant eu une suppression suffisante de la réplication virale avant l'inclusion (ADN du VHB ≤ 2000 UI/mL), et les patients doivent continuer à recevoir un traitement antiviral pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose.)
      • Pour les autres patients atteints de tumeurs solides : AgHBs positif et titre d'ADN du VHB > 500 UI/mL ou > 2500 copies/mL.

   3. Hépatite C active connue :

      • Pour les patients CHC : Co-infection par le VHB et le VHC. (Les conditions suivantes sont autorisées pour l'inclusion : test d'ARN du VHC positif ou anticorps anti-VHC positif, et patients se conformant à la pratique médicale locale pour le traitement.)
7. Immunodéficience sévère nécessitant un traitement par corticostéroïdes systémiques à une dose équivalente à la prednisone (>10 mg/jour), ou tout autre traitement immunosuppresseur systémique, sauf approbation du promoteur.
8. Antécédents de transplantation de tissu allogénique ou d'organe solide.

9. Antécédents de pneumonie radique, ou avoir reçu une radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'initiation du traitement de l'étude.

   Note : Les patients doivent avoir récupéré des toxicités liées aux radiations et ne doivent pas recevoir de traitement par corticostéroïdes. Une période de sevrage d'une semaine est permise pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) pour les maladies non liées au système nerveux central (non-SNC).

10. Métastases du système nerveux central (SNC) instables et/ou méningite carcinomateuse. Pour les patients avec des métastases cérébrales préalablement traitées ayant atteint une stabilité radiologique (c'est-à-dire, aucune preuve de progression de la maladie sur des examens d'imagerie répétés pendant au moins 4 semaines, comme documenté dans l'imagerie obtenue pendant le dépistage ; et aucune nécessité de traitement par corticostéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose), une imagerie cérébrale de routine n'est pas requise pendant le dépistage.
11. Épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique non contrôlé au moment du dépistage.
12. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou de maladie pulmonaire interstitielle liée aux médicaments, ou toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.

13. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, incluant mais sans s'y limiter à :

    • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe fonctionnelle III ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA), ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.
    • Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédant l'inclusion.
    • Arythmies cardiaques sévères, incluant mais sans s'y limiter au bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré ou supérieur, et tachycardie ventriculaire (incluant des extrasystoles ventriculaires fréquentes).
    • Hypertension cliniquement non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mmHg malgré l'utilisation de médicaments antihypertenseurs.

14. Anomalies électrocardiographiques (ECG) cliniquement significatives, incluant l'une des suivantes :

    • Intervalle QT/QTc nettement prolongé sur l'ECG de dépistage (c'est-à-dire, des mesures répétées démontrant un intervalle QTc > 470 ms) (QTcF calculé sur la base de la formule de Fridericia).
    • Antécédents de facteurs de risque de torsades de pointes, tels qu'insuffisance cardiaque congestive, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long, et autres facteurs de risque.
15. Neurotoxicité périphérique ou neuropathie de grade ≥ 2, et autres toxicités causées par un traitement antitumoral antérieur qui ne se sont pas résolues à un grade ≤ 1 (selon CTCAE Version 5.0). Les exceptions incluent l'alopécie, l'hyperpigmentation cutanée, d'autres événements jugés tolérables par l'investigateur, ou des toxicités de grade spécifique spécifiées dans les critères d'inclusion/exclusion de cette étude.
16. Patients avec une maladie cornéenne active ou chronique, d'autres maladies ophtalmiques actives nécessitant un traitement continu, ou toute maladie cornéenne cliniquement significative empêchant une surveillance adéquate de la kératopathie induite par le médicament.
17. Infections actives nécessitant un traitement anti-infectieux systémique.
18. Mauvaise observance du patient, ou réticence ou incapacité à suivre les procédures spécifiées dans le protocole de l'étude.