集中治療室におけるせん妄予防のための音楽聴取の臨床応用 (CALM-ICU)

背景と理論的根拠 せん妄は、集中治療室（ICU）における急性脳機能障害の一般的な形態であり、侵襲的陽圧換気を受けている患者を含む高齢重症患者の相当な割合に影響を及ぼします。 せん妄は、死亡率の上昇、長期の認知機能障害、医療費の増加と独立して関連しています。 現在のせん妄予防の薬物療法には限られた効果しかないため、臨床ガイドラインは多要素非薬物療法を推奨しています。 本研究は、高齢ICU患者における予防策としての構造化された音楽聴取介入の臨床的有効性を評価することを目的としています。

研究デザインと設定 本研究は、アルゼンチンのブエノスアイレス英国病院の混合内科・外科集中治療室（27床）で実施される、3つの並行群による単施設前向きランダム化比較試験です。

募集とランダム化 ICUに入室した患者は毎日スクリーニングされます。 侵襲的陽圧換気を受けている患者を含む高重症度患者の組み入れを確実にするため、患者が評価可能になるまでスクリーニングを継続します。 募集ウィンドウは、患者が初めて適切な意識レベル（RASS -2〜+2）を達成し、CAM-ICU陰性が確認された最初の24時間以内に開かれます。 ランダム化は、患者が初めて評価可能になってから24時間以内、かつICU入室から120時間（5日）以内に行わなければなりません。 CAM-ICU陽性の患者はランダム化の対象外です。 ICU入室後120時間以内に評価可能にならない患者は対象外です。 割り付けは、英国病院サーバー上でホストされる安全なウェブベースの自動ランダム化モジュール（REDCap）によって管理されます。 割り付けの隠蔽化を確保するため、シーケンスは独立した統計学者によってランダムサイズの置換ブロックを用いて生成され、システムにロードされます。 割り付けは、参加者のベースラインデータがシステムに入力された後にのみ研究者に開示されます。

介入プロトコル プロトコルは、ICUケアに干渉することなく管理された提供を可能にするため、事前に定義された2つの時間帯（午前：08:00-12:00；午後：14:00-20:00）に1日2回スケジュールされた音楽セッションで構成されます。 各セッションはランダム化後最大7日間、少なくとも30分間継続し、最初のセッションは、臨床的に禁忌でないか、手技によって遅延しない限り、理想的にはランダム化後2時間以内（最大4時間）に開始されます。 技術的標準化を確保するため、プロトコル化されたすべてのセッションは、研究提供のMP3プレーヤーと耳覆い式ヘッドフォンのみを使用して提供されます。 プロトコル化されたセッション以外では、参加者は研究機器または個人機器のいずれかを使用して追加の音楽を聴取することができ、そのソースと分数は別々に記録されます。 研究スタッフは、各セッション開始後15分に視覚的チェックを行い、プロトコル遵守を支援します。 セッションは、せん妄が発生した場合（例：興奮）または参加者の要請により、30分前に終了することがあります。 研究スタッフは、音量が快適で過度に大きくないことを確認します（通常の会話とほぼ同等、約60-70 dB）。 ヘッドフォンとMP3プレーヤーは、患者間で施設の感染管理基準に従って清掃／消毒されます。 音楽曝露の総分数は毎日記録されます。 リラクゼーションミュージック群では、割り付けられたリラクゼーションミュージック介入と一致しない聴取はプロトコル逸脱（「混入」）として記録され、分数が文書化されます。 パーソナライズドミュージック（MP）：プレイリストは、参加者の事前の音楽嗜好（研究用MP3プレーヤーにロードするために提供される楽曲）に基づいてキュレーションされ、ポジティブな感情を喚起することを目指します。 リラクゼーションミュージック（MR）：標準化されたプレイリストは、歌詞のない低速テンポ（60-80 bpm）のインストゥルメンタルトラックを特徴とします。 介入の提供と毎日のアウトカム評価は、7日目、文書化されたICU転室指示、死亡、または同意の撤回のいずれか早い時点で終了します。

対照群と標準治療 対照群は、せん妄予防のための施設の標準治療（ABCDEFバンドル）を受けます。 重要なことに、この標準治療は、群の割り付けに関係なく、すべての研究参加者に提供されます。 比較の完全性を保つため、対照群の参加者と家族には、固定された7日間の研究ウィンドウ中に音楽機器を使用しないよう求められます。ただし、患者が要請した場合や個人機器を使用する場合、音楽は積極的に禁止されません。 そのような曝露は、曝露の持続時間（分数）とタイプを含め、プロトコル逸脱（「混入」）として記録されます。 テレビや話し言葉のラジオ（例：ニュース、ポッドキャスト）は通常のケアの一部として許可されます。

盲検化と評価 せん妄評価は、群の割り付けを知らない盲検化された研究者によって毎日行われます。 評価は、CAM-ICUを用いた直接観察と、事前に定義されたせん妄チャートレビューアルゴリズム（チャートレビュー法）を用いた過去24時間の看護記録の構造化されたチャートレビューを統合します。 定期的な盲検評価は毎日12:00（±2時間）に行われます。 陽性評価（対面CAM-ICUまたはチャートレビュー）は、その暦日をせん妄日（非フリーデイ）と分類します。 鎮静剤／鎮痛剤による誤分類を減らすため、CAM-ICU評価は、鎮静剤／鎮痛剤のボーラス投与後または持続点滴の中止後少なくとも2時間経過するまで延期されます。

主要エンドポイント（操作的定義） 主要エンドポイントは、ランダム化の暦日（1日目）から開始する固定7日間ウィンドウにおける、せん妄および昏睡のない生存日数（DCFDs；範囲0-7）です。 昏睡日はRASS -3、-4または-5と定義され、非フリーデイとみなされます（昏睡日にはCAM-ICUは実施されません）。 参加者が7日目前にICUからの医学的退室指示（転室指示）を受けた場合、残りの日数はフリーデイとみなされます（物理的退室の遅延に関係なく）。死亡が7日目前に発生した場合、残りの日数は非フリーデイとみなされます。

主要二次エンドポイントの定義 完全な二次アウトカムは特定のデータフィールドにリストされていますが、以下の操作的定義は、主要エンドポイントのロジックと区別するために指定されています：ICU在室期間（ICU LOS）：ICU入室から病棟からの物理的退室（ICUからの実際の転室）までの期間と定義されます。 主要エンドポイント（DCFDs）が、エンドポイント判定のために文書化された医学的転室指示を使用してICU退室を定義する（物理的退室の遅延に関係なく）のとは異なり、ICU LOSは、リソース利用を反映するために、管理上の遅延を含むICUベッド占有の総期間を捕捉します。

サンプルサイズ評価 合計330名の参加者が計画されています（1:1:1割り付け；各群110名）。 サンプルサイズは、階層的ゲートキーピング戦略の下で主要確認目的に十分な検出力を確保するために定義され、主要エンドポイント（DCFDs）における最小臨床的有意差を1日、共通標準偏差を2.5日、両側アルファを0.05と仮定し、保守的な参照として漸近正規近似を使用しました。 事前指定された主要確認比較は、複合音楽群（MP+MR；n=220）対対照群（n=110）であり、これらの仮定の下で>90%の検出力を提供します。 1:1比較の理論的参照サイズは、80%の検出力（1日の差を検出するためのMP対MRに関連）に対して各群約n≈99です。 最終計画サイズ（各群110名）は、7日間評価ウィンドウ内の欠損データを考慮し、ITT検出力を維持するために、理論的参照よりも10%増加しています。 DCFDsは離散的で有界（0-7）であり、確認試験はノンパラメトリック（Mann-Whitney U）であるため、正規近似によるサイジングは保守的とみなされます。適切な場合、妥当なDCFDs分布の下でのシミュレーションベースのチェックが内部ロバストネス評価として実施されることがあります。

統計解析計画とゲートキーピング 主要解析はITT原則に従います。 主要エンドポイント（DCFDs、0-7）は、両側Mann-Whitney U検定（Wilcoxon順位和検定）を用いて比較されます。 結果は中央値[IQR]として報告されます。 効果量は、Hodges-Lehmannシフト推定値と95%信頼区間を用いて報告され、臨床的解釈を容易にするために優越確率尺度（例：Cliff's deltaまたは同等の推定量）が提供されます。 全体的なタイプIエラー率を制御し、臨床的疑問を事前指定された優先順序で扱うために、階層的ゲートキーピング戦略が採用されます（両側アルファ=0.05）： ステップ1（確認）：DCFDsについて、複合音楽群（MP + MR）対対照群。 ステップ2（主要二次、ゲートキーピング下）：ステップ1が統計的に有意（p<0.05）の場合にのみ実施； DCFDsについて、MP対MR、同じ両側Mann-Whitney U検定（アルファ=0.05）を使用。 感度分析と一貫性分析が事前指定されています。 Mann-Whitneyは調整されていないため、ロバスト回帰（または分位点回帰）を用いた感度分析が、事前指定されたベースライン共変量（年齢、APACHE II、ベースライン侵襲的陽圧換気）を調整して、偶然のベースライン不均衡に対するロバストネスを確認します。ただし、調整されていないMann-Whitney検定が確認的結論の主要な根拠となります。 ゲートキーピングの結果とは独立して、個別の比較（MP対対照群およびMR対対照群）が、一貫性分析として点推定値と95%信頼区間で記述的に報告されます。 二次アウトカムは探索的と解釈されますが、2つの主要支持エンドポイント（せん妄発生率とせん妄日数）を除き、それらには事前定義されたファミリー内でHolm-Bonferroni調整が適用されます（ファミリーワイズアルファ=0.05）。 支持エンドポイントは確認的結論を決定しません。

欠損データ 積極的な手順（毎日のモニタリング、eCRFアラート、チャートレビューによる冗長性）が事前に実施され、欠損率を5%未満に抑えることを目標としています。 DCFDsの欠損データ処理は事前指定されており、エンドポイントの操作的定義に従います。 RASS ≤ -3の日は、CAM-ICUを必要とせずに昏睡（非フリーデイ）と分類されます。 評価可能日（RASS ≥ -2）でCAM-ICUが欠損している場合、主要ITT解析は、縦断的多レベルアプローチ（被験者レベルのランダム効果を含む）による連鎖方程式による多重代入法（MICE）を使用し、m ≥ 20の代入データセットを生成します。 予測因子には、ベースライン変数（例：年齢、APACHE II、ベースライン侵襲的陽圧換気）、利用可能な毎日の測定値（例：RASS、鎮静剤投与量）、および前日の状態が含まれます。 DCFDsは各代入データセット内で導出され、Rubinの規則を用いて結合されます。 感度分析には、全体的な欠損率が<5%の場合の完全ケース分析、およびすべての欠損評価可能日を非フリー（せん妄陽性）として代入する保守的な最悪ケースシナリオが含まれます。

サブグループおよび探索的解析 事前指定されたサブグループ解析は、ベースラインで侵襲的陽圧換気（IMV）を受けている参加者における治療効果の不均一性を、APACHE IIで調整された群×ベースラインIMV交互作用項を用いて評価します。 人工呼吸器装着参加者におけるイベント発症時間アウトカム（成功抜管までの時間）では、死亡は競合リスクとして扱われます。主要解析はFine-Gray競合リスクモデル（部分分布ハザード比、sHR）を使用し、感度分析として原因特異的Coxモデルを使用します。 事前指定されたランドマーク感度解析がランダム化後4時間で実施され、その時点で機械的換気を継続している参加者に限定されます。追加のランドマーク閾値（2〜6時間）が感度分析として評価されます。 28日間の人工呼吸器不使用日数（VFD-28）は、その複合分布のため、Mann-Whitney Uを用いて比較されます。 探索的用量反応分析は、介入群内における総音楽分数（連続）とDCFDsの関連を、ロバスト回帰（または分位点回帰）を用いて評価し、ベースライン重症度（APACHE II）と鎮静深度指標（例：平均RASS）を調整します。疾患重症度による交絡と逆因果関係の可能性を認識し、結果は探索的と解釈されます。