Klinisk anvendelse av musikklytting for å forebygge delirium på intensivavdelingen (CALM-ICU)

BAKGRUNN OG RASJONALE Delirium er en utbredt form for akutt hjernedysfunksjon på intensivavdeling (ICU), som rammer en betydelig andel av eldre kritisk syke voksne, inkludert de som mottar invasiv mekanisk ventilasjon. Det er uavhengig assosiert med økt dødelighet, langvarig kognitiv svikt og høyere helsekostnader. Nåværende farmakologiske strategier for deliriumforebygging har begrenset effekt; følgelig anbefaler kliniske retningslinjer flerkomponent ikke-farmakologiske tiltak. Denne studien tar sikte på å evaluere den kliniske effektiviteten av en strukturert musikklytteintervensjon som en forebyggende strategi hos eldre ICU-pasienter.

STUDIEDESIGN OG OMGIVELSER Denne studien er en enkelt-senter, prospektiv, randomisert, kontrollert prøve med tre parallelle grupper gjennomført på den medisinsk-kirurgiske intensivavdelingen (27 senger) ved Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina.

REKRUTTERING OG RANDOMISERING Pasienter innlagt på ICU screenes daglig. For å sikre inkludering av høyt syke pasienter (inkludert de som mottar invasiv mekanisk ventilasjon), fortsetter screeningen til pasienten blir evaluerbar. Rekrutteringsvinduet åpner i løpet av de første 24 timene etter at pasienten først oppnår et tilstrekkelig bevissthetsnivå (RASS -2 til +2) og bekreftes CAM-ICU negativ. Randomisering må skje innen 24 timer etter at pasienten først blir evaluerbar og ikke senere enn 120 timer (5 dager) fra ICU-innleggelse. Pasienter som er CAM-ICU positive er ikke kvalifisert for randomisering. Pasienter som ikke blir evaluerbare innen 120 timer etter ICU-innleggelse er ikke kvalifiserte. Allokering håndteres via en sikker, nettbasert automatisert randomiseringsmodul (REDCap) vertet på Hospital Británico-serveren. For å sikre allokeringsskjul genereres sekvensen av en uavhengig statistiker ved bruk av permuterte blokker med tilfeldige størrelser og lastes inn i systemet. Tildelingen avsløres for forskeren først etter at deltakerens grunnlagsdata er lagt inn i systemet.

INTERVENSJONSPROTOKOLL Protokollen består av musikkøkter planlagt to ganger daglig i to forhåndsdefinerte tidsvinduer (Morgen: 08:00-12:00; Ettermiddag: 14:00-20:00) for å tillate kontrollert levering uten å forstyrre ICU-omsorgen. Hver økt varer minst 30 minutter i opptil 7 dager etter randomisering, og den første økten starter ideelt sett innen 2 timer (maksimum 4 timer) etter randomisering med mindre det er klinisk kontraindisert eller forsinket av prosedyrer. Alle protokolliserte økter leveres utelukkende ved bruk av studie-leverte MP3-avspillere og circumaurale hodetelefoner for å sikre teknisk standardisering. Utenfor de protokolliserte øktene kan deltakere lytte til ekstra musikk ved bruk av enten studieutstyr eller personlige enheter, med kilde og minutter registrert separat. Forskningspersonell utfører en visuell sjekk 15 minutter inn i hver økt for å støtte protokolltroskap. Økter kan avsluttes før 30 minutter hvis delirium utvikler seg (f.eks. agitasjon) eller på deltakerens forespørsel. Studiepersonell sørger for at lydnivået er komfortabelt og ikke overdrevent høyt (omtrent tilsvarende normal samtale, 60-70 dB). Hodetelefoner og MP3-avspillere gjennomgår rengjøring/desinfeksjon i henhold til institusjonelle infeksjonskontrollstandarder mellom pasienter. Minutter med total musikkeksponering registreres daglig. I den avslappende musikkarmen registreres all lytting som ikke er i samsvar med den tildelte avslappende musikkintervensjonen som en protokollavvik ("kontaminasjon"), med minutter dokumentert. Personalisert Musikk (MP): Spillelister kurateres basert på deltakerens tidligere musikksma (sanger levert for lasting på studie-MP3-avspilleren) og tar sikte på å fremkalle positive følelser. Avslappende Musikk (MR): Standardiserte spillelister inneholder langsomt tempo (60-80 bpm) instrumentalspor uten tekst. Intervensjonslevering og daglig resultatvurdering avsluttes på den tidligste av dag 7, dokumentert ICU-overføringsordre, død eller tilbakekallelse av samtykke.

KONTROLLGRUPPE OG STANDARDOMSORG Kontrollarmen mottar institusjonell standardomsorg for deliriumforebygging (ABCDEF Bundle). Viktig å merke seg er at denne standardomsorgen gis til alle studiedeltakere uavhengig av gruppetildeling. For å bevare sammenligningens integritet, blir kontrolldeltakere og familier bedt om å unngå bruk av musikkavspillere i løpet av det faste 7-dagers studievinduet; musikk er imidlertid ikke aktivt forbudt hvis pasienten ber om det eller bruker personlig utstyr. Enhver slik eksponering registreres som en protokollavvik ("kontaminasjon"), inkludert varighet (minutter) og type eksponering. Fjernsyn eller snakk-radio (f.eks. nyheter, podkaster) er tillatt som del av vanlig omsorg.

BLINDING OG VURDERING Deliriumvurdering utføres daglig av en blindet forsker som ikke kjenner gruppetildelingen. Vurderingen integrerer direkte observasjon ved bruk av CAM-ICU og en strukturert journalgjennomgang av sykepleiernotater fra de foregående 24 timene ved bruk av en forhåndsdefinert delirium journalgjennomgangsalgoritme (Chart Review-metoden). Den rutinemessige blindede vurderingen utføres daglig klokken 12:00 (±2 timer). Enhver positiv vurdering (personlig CAM-ICU eller Chart Review) klassifiserer den kalenderdagen som en deliriumdag (ikke-fri dag). For å redusere feilklassifisering på grunn av sedativer/analgetika, utsettes CAM-ICU-vurderingen til minst 2 timer etter en sedativ/analgetikum bolus eller opphør av kontinuerlig infusjon.

PRIMÆR ENDEPUNKT (OPERASJONELL DEFINISJON) Det primære endepunktet er Dager i Live og Fri for Delirium og Koma (DCFDs; rekkevidde 0-7) i et fast 7-dagers vindu som starter på kalenderdagen for randomisering (dag 1). Komadager defineres som RASS -3, -4 eller -5 og betraktes som ikke-frie dager (CAM-ICU utføres ikke på komadager). Hvis en deltaker mottar en medisinsk utskrivningsordre (overføringsordre) fra ICU før dag 7, betraktes de resterende dagene som frie dager (uavhengig av fysiske utskrivningsforsinkelser); hvis død inntreffer før dag 7, betraktes de resterende dagene som ikke-frie dager.

NØKKEL SEKUNDÆRE ENDEPUNKTDEFINISJONER Mens fulle sekundære utfall er oppført i de spesifikke datafeltene, er følgende operasjonelle definisjon spesifisert for å skille den fra den primære endepunktlogikken: ICU Oppholdslengde (ICU LOS): Defineres som varigheten fra ICU-innleggelse til fysisk utskrivelse fra avdelingen (faktisk overføring ut av ICU). I motsetning til det primære endepunktet (DCFDs), som bruker den dokumenterte medisinske overføringsordren for å definere ICU-utskrivelse for endepunktavgjørelse (uavhengig av fysiske utskrivningsforsinkelser), fanger ICU LOS den totale varigheten av ICU-sengebeliggenhet, inkludert administrative forsinkelser, for å gjenspeile ressursutnyttelse.

STIKKPRØVESTØRRELSEVURDERING Totalt planlegges 330 deltakere (1:1:1 allokering; 110 per arm). Stikkprøvestørrelsen ble definert for å sikre tilstrekkelig styrke for det primære bekreftende målet under en hierarkisk gatekeeping-strategi, forutsatt en minimal klinisk relevant forskjell på 1 dag i det primære endepunktet (DCFDs) med en felles standardavvik på 2,5 dager og en tosidig alfa på 0,05, ved bruk av en asymptotisk normal tilnærming som en konservativ referanse. Den forhåndsspesifiserte primære bekreftende sammenligningen er Kombinert Musikk (MP+MR; n=220) mot Kontroll (n=110), som gir >90% styrke under disse forutsetningene. Den teoretiske referansestørrelsen for en 1:1 sammenligning er omtrent n≈99 per gruppe for 80% styrke (relevant for MP vs MR for å oppdage en 1-dags forskjell). Den endelige planlagte størrelsen (110 per arm) inkluderer en 10% økning over den teoretiske referansen for å ta hensyn til manglende data innenfor det 7-dagers evalueringsvinduet og bevare ITT-styrken. Siden DCFDs er diskret og avgrenset (0-7) og den bekreftende testen er ikke-parametrisk (Mann-Whitney U), anses normal-tilnærmingsstørrelsen som konservativ; der det er passende, kan en simuleringbasert sjekk under plausible DCFDs-fordelinger utføres som en intern robusthetsvurdering.

STATISTISK ANALYSEPLAN OG GATEKEEPING Den primære analysen følger Intensjon-til-behandle (ITT)-prinsippet. Det primære endepunktet (DCFDs, 0-7) vil bli sammenlignet ved bruk av en tosidig Mann-Whitney U-test (Wilcoxon rangsum). Resultater vil rapporteres som medianer [IQR]. Effektstørrelse vil rapporteres ved bruk av Hodges-Lehmann skiftestimat med 95% konfidensintervaller, og en sannsynlighetsfor-superioritet-måling (f.eks. Cliff's delta eller en ekvivalent estimator) vil bli gitt for å lette klinisk tolkning. For å kontrollere den globale type I-feilraten og adressere de kliniske spørsmålene i en forhåndsspesifisert prioriteringsrekkefølge, benyttes en hierarkisk gatekeeping-strategi (tosidig alfa=0,05): Trinn 1 (Bekreftende): Kombinert Musikk (MP + MR) mot Kontroll for DCFDs. Trinn 2 (Nøkkel Sekundær, under gatekeeping): Utføres kun hvis Trinn 1 er statistisk signifikant (p<0,05); MP mot MR for DCFDs, ved bruk av samme tosidige Mann-Whitney U-test (alfa=0,05). Følsomhets- og konsistensanalyser er forhåndsspesifiserte. Siden Mann-Whitney er ujustert, vil en følsomhetsanalyse ved bruk av robust regresjon (eller kvantilregresjon) justere for forhåndsspesifiserte grunnlags-kovariater (alder, APACHE II, og grunnlags invasiv mekanisk ventilasjon) for å bekrefte robusthet mot tilfeldige grunnlagsubalanser; den ujusterte Mann-Whitney-testen forblir imidlertid det primære grunnlaget for bekreftende konklusjoner. Uavhengig av gatekeeping-utfallet, vil individuelle sammenligninger (MP vs Kontroll og MR vs Kontroll) rapporteres deskriptivt med punktestimater og 95% konfidensintervaller som konsistensanalyser. Sekundære utfall vil tolkes som utforskende, med unntak av to nøkkelstøtte-endepunkter (forekomst av delirium og dager med delirium), for hvilke Holm-Bonferroni justering vil bli anvendt innenfor den forhåndsdefinerte familien (familie-vis alfa=0,05); støtte-endepunkter avgjør ikke bekreftende konklusjoner.

MANGLENDE DATA Proaktive prosedyrer (daglig overvåking, eCRF-varsler og redundans via journalgjennomgang) implementeres a priori med målet om å holde mangelen under 5%. Håndtering av manglende data for DCFDs er forhåndsspesifisert og følger den operasjonelle definisjonen av endepunktet. Dager med RASS ≤ -3 klassifiseres som koma (ikke-frie dager) uten krav om CAM-ICU. For evaluerbare dager (RASS ≥ -2) med manglende CAM-ICU, bruker den primære ITT-analysen Multiple Imputation by Chained Equations (MICE) med en longitudinell flernivåtilnærming (inkludert et subjektnivå tilfeldig effekt), som genererer m ≥ 20 imputerte datasett. Prediktorer inkluderer grunnlagsvariabler (f.eks. alder, APACHE II, grunnlags invasiv mekanisk ventilasjon), tilgjengelige daglige mål (f.eks. RASS, sedasjonsdose), og forrige dags status. DCFDs utledes innen hvert imputert datasett og kombineres ved bruk av Rubins regler. Følsomhetsanalyser inkluderer komplett-sak analyse hvis total manglende er <5% og et konservativt worst-case scenario som imputerer alle manglende evaluerbare dager som ikke-frie (delirium positive).

UNDERGRUPPE OG UTfORSKENDE ANALYSER En forhåndsspesifisert undergruppeanalyse evaluerer heterogenitet av behandlingseffekt i deltakere som mottar invasiv mekanisk ventilasjon (IMV) ved grunnlag ved bruk av en Gruppe × Grunnlags IMV interaksjonsledd justert med APACHE II. For tid-til-hendelse utfall i ventilert deltakere (tid til vellykket ekstubasjon), behandles død som en konkurrerende risiko; den primære analysen bruker en Fine-Gray konkurrerende risikomodell (subdistribusjons fareforhold, sHR), med en årsaksspesifikk Cox-modell som følsomhetsanalyse. En forhåndsspesifisert landmerke følsomhetsanalyse ved 4 timer etter randomisering vil bli utført, begrenset til deltakere som forblir mekanisk ventilert på det tidspunktet; ytterligere landmerketerskler mellom 2 og 6 timer vil bli evaluert som følsomhetsanalyser. Ventilator-frie dager på 28 dager (VFD-28) vil bli sammenlignet ved bruk av Mann-Whitney U på grunn av dens sammensatte fordeling. En utforskende dose-responsanalyse vil vurdere assosiasjonen mellom totale musikminutter (kontinuerlig) og DCFDs innenfor intervensjonsarmene ved bruk av robust regresjon (eller kvantilregresjon), justert for grunnlagssværhetsgrad (APACHE II) og en sedasjonsdybdeindikator (f.eks. gjennomsnittlig RASS), med anerkjennelse av potensiell forveksling på grunn av sykdomsalvorlighet og omvendt kausalitet; resultater vil tolkes som utforskende.