Application Clinique de l'Écoute de Musique pour Prévenir le Délire en Unité de Soins Intensifs (CALM-ICU)

CONTEXTE ET JUSTIFICATION Le délirium est une forme fréquente de dysfonction cérébrale aiguë en unité de soins intensifs (USI), touchant une proportion significative de patients âgés gravement malades, y compris ceux recevant une ventilation mécanique invasive.
Il est indépendamment associé à une mortalité accrue, à des troubles cognitifs à long terme et à des coûts de santé plus élevés.
Les stratégies pharmacologiques actuelles pour la prévention du délirium ont une efficacité limitée ; par conséquent, les recommandations cliniques préconisent des interventions non pharmacologiques multicomposantes.
Cette étude vise à évaluer l'efficacité clinique d'une intervention structurée d'écoute musicale comme stratégie préventive chez les patients âgés en USI.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE ET CADRE Cette étude est un essai contrôlé randomisé prospectif monocentrique à trois groupes parallèles, mené dans l'unité de soins intensifs médico-chirurgicale mixte (27 lits) de l'Hospital Británico de Buenos Aires, en Argentine.

RECRUTEMENT ET RANDOMISATION Les patients admis en USI sont dépistés quotidiennement.
Pour garantir l'inclusion de patients à haute gravité (y compris ceux recevant une ventilation mécanique invasive), le dépistage se poursuit jusqu'à ce que le patient devienne évaluable.
La fenêtre de recrutement s'ouvre dans les premières 24 heures après que le patient atteint pour la première fois un niveau de conscience adéquat (RASS -2 à +2) et est confirmé négatif au CAM-ICU.
La randomisation doit avoir lieu dans les 24 heures suivant la première évaluabilité du patient et au plus tard 120 heures (5 jours) après l'admission en USI.
Les patients positifs au CAM-ICU ne sont pas éligibles à la randomisation.
Les patients qui ne deviennent pas évaluables dans les 120 heures suivant l'admission en USI ne sont pas éligibles.
L'allocation est gérée via un module de randomisation automatisé sécurisé et basé sur le web (REDCap) hébergé sur le serveur de l'Hospital Británico.
Pour garantir la dissimulation de l'allocation, la séquence est générée par un statisticien indépendant en utilisant des blocs permutés de tailles aléatoires et chargée dans le système.
L'affectation n'est révélée à l'investigateur qu'après saisie des données de base du participant dans le système.

PROTOCOLE D'INTERVENTION Le protocole consiste en des séances de musique programmées deux fois par jour dans deux créneaux horaires prédéfinis (Matin : 08:00-12:00 ; Après-midi : 14:00-20:00) pour permettre une administration contrôlée sans interférer avec les soins en USI.
Chaque séance dure au moins 30 minutes jusqu'à 7 jours après la randomisation, et la première séance est idéalement commencée dans les 2 heures (maximum 4 heures) après la randomisation, sauf contre-indication clinique ou retard dû à des procédures.
Toutes les séances protocolisées sont réalisées exclusivement à l'aide de lecteurs MP3 fournis par l'étude et de casques circumauraux pour garantir une standardisation technique.
En dehors des séances protocolisées, les participants peuvent écouter de la musique supplémentaire en utilisant soit l'équipement de l'étude, soit des appareils personnels, avec la source et les minutes enregistrées séparément.
Le personnel de recherche effectue une vérification visuelle 15 minutes après le début de chaque séance pour soutenir la fidélité au protocole.
Les séances peuvent se terminer avant 30 minutes en cas de développement d'un délirium (par exemple, agitation) ou à la demande du participant.
Le personnel de l'étude veille à ce que le volume soit confortable et pas excessivement fort (approximativement équivalent à une conversation normale, 60-70 dB).
Les casques et lecteurs MP3 sont nettoyés/désinfectés entre les patients selon les normes institutionnelles de contrôle des infections.
Les minutes d'exposition totale à la musique sont enregistrées quotidiennement.
Dans le bras Musique Relaxante, toute écoute non conforme à l'intervention de musique relaxante assignée est enregistrée comme un écart au protocole (« contamination »), avec les minutes documentées.
Musique Personnalisée (MP) : Les playlists sont élaborées sur la base des préférences musicales antérieures du participant (chansons fournies pour chargement sur le lecteur MP3 de l'étude) et visent à évoquer des émotions positives.
Musique Relaxante (MR) : Les playlists standardisées comportent des pistes instrumentales au tempo lent (60-80 bpm) sans paroles.
L'administration de l'intervention et l'évaluation quotidienne des critères de jugement cessent au plus tôt au jour 7, à l'ordre de transfert documenté de l'USI, au décès ou au retrait du consentement.

GROUPE TÉMOIN ET STANDARD DE SOINS Le bras Témoin reçoit le standard de soins institutionnel pour la prévention du délirium (Ensemble ABCDEF).
Il est important de noter que ce standard de soins est fourni à tous les participants de l'étude, quel que soit le groupe d'affectation.
Pour préserver l'intégrité de la comparaison, les participants du groupe Témoin et leurs familles sont invités à éviter d'utiliser des appareils de musique pendant la fenêtre d'étude fixe de 7 jours ; cependant, la musique n'est pas activement interdite si le patient la demande ou utilise son équipement personnel.
Toute exposition de ce type est enregistrée comme un écart au protocole (« contamination »), incluant la durée (minutes) et le type d'exposition.
La télévision ou la radio parlée (par exemple, actualités, podcasts) est autorisée dans le cadre des soins habituels.

MISE EN AVEUGLE ET ÉVALUATION L'évaluation du délirium est réalisée quotidiennement par un investigateur en aveugle ignorant l'affectation de groupe.
L'évaluation intègre l'observation directe à l'aide du CAM-ICU et une revue structurée des dossiers des notes infirmières des 24 heures précédentes en utilisant un algorithme prédéfini de revue des dossiers pour le délirium (méthode Chart Review).
L'évaluation en aveugle de routine est réalisée quotidiennement à 12:00 (±2 heures).
Toute évaluation positive (CAM-ICU en personne ou Chart Review) classe ce jour calendaire comme un jour avec délirium (jour non libre).
Pour réduire les erreurs de classification dues aux sédatifs/analgésiques, l'évaluation CAM-ICU est différée d'au moins 2 heures après un bolus de sédatif/analgésique ou l'arrêt d'une perfusion continue.

CRITÈRE DE JUGEMENT PRINCIPAL (DÉFINITION OPÉRATIONNELLE) Le critère de jugement principal est le nombre de Jours Vivants et Libres de Délirium et de Coma (DCFDs ; plage 0-7) dans une fenêtre fixe de 7 jours commençant le jour calendaire de la randomisation (jour 1).
Les jours de coma sont définis comme RASS -3, -4 ou -5 et sont considérés comme des jours non libres (le CAM-ICU n'est pas réalisé les jours de coma).
Si un participant reçoit un ordre de sortie médicale (ordre de transfert) de l'USI avant le jour 7, les jours restants sont considérés comme des jours libres (indépendamment des retards de sortie physique) ; si un décès survient avant le jour 7, les jours restants sont considérés comme des jours non libres.

DÉFINITIONS DES CRITÈRES DE JUGEMENT SECONDAIRES CLÉS Bien que tous les critères secondaires soient listés dans les champs de données spécifiques, la définition opérationnelle suivante est spécifiée pour la distinguer de la logique du critère principal : Durée de Séjour en USI (ICU LOS) : Définie comme la durée entre l'admission en USI et la sortie physique de l'unité (transfert effectif hors de l'USI).
Contrairement au critère principal (DCFDs), qui utilise l'ordre de transfert médical documenté pour définir la sortie de l'USI pour l'adjudication du critère (indépendamment des retards de sortie physique), l'ICU LOS capture la durée totale d'occupation du lit en USI, y compris les retards administratifs, pour refléter l'utilisation des ressources.

ÉVALUATION DE LA TAILLE D'ÉCHANTILLON Un total de 330 participants est prévu (allocation 1:1:1 ; 110 par bras).
La taille d'échantillon a été définie pour garantir une puissance adéquate pour l'objectif confirmatoire principal dans le cadre d'une stratégie hiérarchique de contrôle de porte, en supposant une différence cliniquement pertinente minimale de 1 jour pour le critère principal (DCFDs) avec un écart-type commun de 2,5 jours et un alpha bilatéral de 0,05, en utilisant une approximation normale asymptotique comme référence conservatrice.
La comparaison confirmatoire principale pré-spécifiée est Musique Combinée (MP+MR ; n=220) contre Témoin (n=110), fournissant une puissance >90% sous ces hypothèses.
La taille de référence théorique pour une comparaison 1:1 est d'environ n≈99 par groupe pour une puissance de 80% (pertinente pour MP vs MR pour détecter une différence de 1 jour).
La taille finale planifiée (110 par bras) inclut une augmentation de 10% par rapport à la référence théorique pour tenir compte des données manquantes dans la fenêtre d'évaluation de 7 jours et préserver la puissance en intention de traiter.
Parce que les DCFDs sont discrets et bornés (0-7) et que le test confirmatoire est non paramétrique (U de Mann-Whitney), le dimensionnement par approximation normale est considéré comme conservateur ; le cas échéant, une vérification basée sur la simulation sous des distributions plausibles des DCFDs peut être réalisée comme évaluation interne de robustesse.

PLAN D'ANALYSE STATISTIQUE ET CONTRÔLE DE PORTE L'analyse principale suit le principe de l'Intention de Traiter (ITT).
Le critère de jugement principal (DCFDs, 0-7) sera comparé en utilisant un test U de Mann-Whitney bilatéral (somme des rangs de Wilcoxon).
Les résultats seront rapportés sous forme de médianes [IQR].
La taille de l'effet sera rapportée en utilisant l'estimateur de décalage de Hodges-Lehmann avec des intervalles de confiance à 95%, et une mesure de probabilité de supériorité (par exemple, delta de Cliff ou un estimateur équivalent) sera fournie pour faciliter l'interprétation clinique.
Pour contrôler le taux d'erreur de type I global et aborder les questions cliniques dans un ordre de priorité pré-spécifié, une stratégie hiérarchique de contrôle de porte est employée (alpha bilatéral=0,05) :
Étape 1 (Confirmatoire) : Musique Combinée (MP + MR) contre Témoin pour les DCFDs.
Étape 2 (Secondaire Clé, sous contrôle de porte) : Réalisée uniquement si l'Étape 1 est statistiquement significative (p<0,05) ;
MP contre MR pour les DCFDs, en utilisant le même test U de Mann-Whitney bilatéral (alpha=0,05).
Des analyses de sensibilité et de cohérence sont pré-spécifiées.
Parce que le test de Mann-Whitney n'est pas ajusté, une analyse de sensibilité utilisant une régression robuste (ou une régression quantile) ajustera pour des covariables de base pré-spécifiées (âge, APACHE II, et ventilation mécanique invasive de base) pour confirmer la robustesse face à des déséquilibres de base aléatoires ; cependant, le test de Mann-Whitney non ajusté reste la base principale pour les conclusions confirmatoires.
Indépendamment du résultat du contrôle de porte, les comparaisons individuelles (MP vs Témoin et MR vs Témoin) seront rapportées de manière descriptive avec des estimations ponctuelles et des intervalles de confiance à 95% comme analyses de cohérence.
Les critères secondaires seront interprétés comme exploratoires, à l'exception de deux critères de soutien clés (incidence du délirium et jours avec délirium), pour lesquels un ajustement de Holm-Bonferroni sera appliqué au sein de cette famille prédéfinie (alpha familial=0,05) ;
les critères de soutien ne déterminent pas les conclusions confirmatoires.

DONNÉES MANQUANTES Des procédures proactives (surveillance quotidienne, alertes eCRF, et redondance via la revue des dossiers) sont mises en œuvre a priori avec pour objectif de maintenir le taux de données manquantes en dessous de 5%.
La gestion des données manquantes pour les DCFDs est pré-spécifiée et suit la définition opérationnelle du critère de jugement.
Les jours avec RASS ≤ -3 sont classés comme coma (jours non libres) sans nécessiter de CAM-ICU.
Pour les jours évaluables (RASS ≥ -2) avec CAM-ICU manquant, l'analyse ITT principale utilise l'Imputation Multiple par Équations Enchaînées (MICE) avec une approche longitudinale multiniveaux (incluant un effet aléatoire au niveau du sujet), générant m ≥ 20 ensembles de données imputés.
Les prédicteurs incluent les variables de base (par exemple, âge, APACHE II, ventilation mécanique invasive de base), les mesures quotidiennes disponibles (par exemple, RASS, dose de sédation) et le statut du jour précédent.
Les DCFDs sont dérivés dans chaque ensemble de données imputé et combinés en utilisant les règles de Rubin.
Les analyses de sensibilité incluent une analyse en cas complets si le taux global de données manquantes est <5% et un scénario conservateur du pire cas imputant tous les jours évaluables manquants comme non libres (délirium positif).

ANALYSES DE SOUS-GROUPE ET EXPLORATOIRES Une analyse de sous-groupe pré-spécifiée évalue l'hétérogénéité de l'effet du traitement chez les participants recevant une ventilation mécanique invasive (IMV) à l'inclusion en utilisant un terme d'interaction Groupe × IMV de base ajusté par l'APACHE II.
Pour les critères de délai jusqu'à l'événement chez les participants ventilés (temps jusqu'à l'extubation réussie), le décès est traité comme un risque concurrent ; l'analyse principale utilise un modèle de risques concurrents de Fine-Gray (rapport de risque de sous-distribution, sHR), avec un modèle de Cox à risques spécifiques comme analyse de sensibilité.
Une analyse de sensibilité pré-spécifiée au point de repère de 4 heures post-randomisation sera réalisée, en se limitant aux participants restant sous ventilation mécanique à ce moment ; des seuils de repère supplémentaires entre 2 et 6 heures seront évalués comme analyses de sensibilité.
Les jours sans ventilation à 28 jours (VFD-28) seront comparés en utilisant le test U de Mann-Whitney en raison de sa distribution composite.
Une analyse exploratoire dose-réponse évaluera l'association entre le nombre total de minutes de musique (continu) et les DCFDs au sein des bras d'intervention en utilisant une régression robuste (ou une régression quantile), ajustant pour la sévérité de base (APACHE II) et un indicateur de profondeur de sédation (par exemple, RASS moyen), en reconnaissant les potentielles confusions par la sévérité de la maladie et la causalité inverse ; les résultats seront interprétés comme exploratoires.