Клиническое применение прослушивания музыки для предотвращения делирия в отделении интенсивной терапии (CALM-ICU)

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Делирий является распространенной формой острой дисфункции мозга в отделении интенсивной терапии (ОИТ), поражающей значительную долю пожилых пациентов в критическом состоянии, включая тех, кто получает инвазивную искусственную вентиляцию легких (ИИВЛ). Он независимо ассоциирован с повышенной смертностью, долгосрочными когнитивными нарушениями и более высокими затратами на здравоохранение. Современные фармакологические стратегии профилактики делирия имеют ограниченную эффективность; следовательно, клинические рекомендации рекомендуют многокомпонентные нефармакологические вмешательства. Это исследование направлено на оценку клинической эффективности структурированного прослушивания музыки в качестве профилактической стратегии у пожилых пациентов ОИТ.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ Это исследование представляет собой одноцентровое, проспективное, рандомизированное, контролируемое исследование с тремя параллельными группами, проводимое в смешанном медико-хирургическом отделении интенсивной терапии (27 коек) в Hospital Británico de Buenos Aires, Аргентина.

НАБОР И РАНДОМИЗАЦИЯ Пациенты, поступившие в ОИТ, проходят ежедневный скрининг. Для обеспечения включения пациентов в тяжелом состоянии (включая получающих ИИВЛ) скрининг продолжается до тех пор, пока пациент не станет оцениваемым. Окно набора открывается в течение первых 24 часов после того, как пациент впервые достигает адекватного уровня сознания (RASS от -2 до +2) и подтверждается отрицательный результат по CAM-ICU. Рандомизация должна произойти в течение 24 часов после того, как пациент впервые становится оцениваемым, и не позднее чем через 120 часов (5 дней) с момента поступления в ОИТ. Пациенты с положительным результатом CAM-ICU не подлежат рандомизации. Пациенты, которые не становятся оцениваемыми в течение 120 часов с момента поступления в ОИТ, не подходят для участия. Распределение управляется через защищенный веб-модуль автоматической рандомизации (REDCap), размещенный на сервере Hospital Británico. Для обеспечения сокрытия распределения последовательность генерируется независимым статистиком с использованием перестановочных блоков случайного размера и загружается в систему. Назначение раскрывается исследователю только после ввода исходных данных участника в систему.

ПРОТОКОЛ ВМЕШАТЕЛЬСТВА Протокол включает сеансы прослушивания музыки, запланированные дважды в день в два предопределенных временных окна (утро: 08:00-12:00; день: 14:00-20:00), чтобы обеспечить контролируемое проведение без вмешательства в уход в ОИТ. Каждый сеанс длится не менее 30 минут в течение до 7 дней после рандомизации, и первый сеанс начинается в идеале в течение 2 часов (максимум 4 часа) после рандомизации, если нет клинических противопоказаний или задержек из-за процедур. Все протокольные сеансы проводятся исключительно с использованием предоставленных для исследования MP3-плееров и накладных наушников для обеспечения технической стандартизации. Вне протокольных сеансов участники могут слушать дополнительную музыку, используя либо оборудование исследования, либо личные устройства, при этом источник и минуты записываются отдельно. Исследовательский персонал проводит визуальную проверку через 15 минут после начала каждого сеанса для поддержания верности протоколу. Сеансы могут быть завершены до истечения 30 минут в случае развития делирия (например, возбуждения) или по просьбе участника. Персонал исследования обеспечивает комфортную громкость, не чрезмерно громкую (примерно эквивалентную обычному разговору, 60-70 дБ). Наушники и MP3-плееры проходят очистку/дезинфекцию в соответствии со стандартами внутрибольничного контроля инфекций между пациентами. Общее время прослушивания музыки в минутах регистрируется ежедневно. В группе релаксирующей музыки любое прослушивание, не соответствующее назначенному вмешательству релаксирующей музыки, регистрируется как отклонение от протокола («контаминация») с документацией минут. Персонализированная музыка (ПМ): Плейлисты составляются на основе предыдущих музыкальных предпочтений участника (песни, предоставленные для загрузки на исследовательский MP3-плеер) и направлены на вызывание положительных эмоций. Релаксирующая музыка (РМ): Стандартизированные плейлисты содержат инструментальные композиции с медленным темпом (60-80 ударов в минуту) без текста. Проведение вмешательства и ежедневная оценка исходов прекращаются в первую очередь из следующих событий: 7-й день, задокументированный приказ о переводе из ОИТ, смерть или отзыв согласия.

КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА И СТАНДАРТ ЛЕЧЕНИЯ Контрольная группа получает институциональный стандарт профилактики делирия (комплексный подход ABCDEF). Важно отметить, что этот стандарт лечения предоставляется всем участникам исследования независимо от назначенной группы. Для сохранения целостности сравнения участников контрольной группы и их семьи просят избегать использования музыкальных устройств в течение фиксированного 7-дневного окна исследования; однако музыка не запрещается активно, если пациент просит об этом или использует личное оборудование. Любое такое воздействие регистрируется как отклонение от протокола («контаминация»), включая продолжительность (минуты) и тип воздействия. Телевидение или радио с речью (например, новости, подкасты) разрешены как часть обычного ухода.

ОСЛЕПЛЕНИЕ И ОЦЕНКА Оценка делирия проводится ежедневно ослепленным исследователем, не знающим о назначении группы. Оценка интегрирует прямое наблюдение с использованием CAM-ICU и структурированный обзор медицинской документации (заметки медсестер) за предыдущие 24 часа с использованием предопределенного алгоритма обзора карты для делирия (метод Chart Review). Рутинная ослепленная оценка проводится ежедневно в 12:00 (±2 часа). Любая положительная оценка (личный CAM-ICU или Chart Review) классифицирует этот календарный день как день с делирием (день без свободы от делирия). Чтобы уменьшить ошибочную классификацию из-за седативных/обезболивающих средств, оценка CAM-ICU откладывается как минимум на 2 часа после болюса седативного/обезболивающего средства или прекращения непрерывной инфузии.

ПЕРВИЧНАЯ КОНЕЧНАЯ ТОЧКА (ОПЕРАЦИОНАЛЬНОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ) Первичная конечная точка — это Дни Жизни и Свободы от Делирия и Кома (ДЖСДК; диапазон 0-7) в фиксированном 7-дневном окне, начинающемся в календарный день рандомизации (день 1). Дни комы определяются как RASS -3, -4 или -5 и считаются днями без свободы (CAM-ICU не проводится в дни комы). Если участник получает медицинский приказ о выписке (приказ о переводе) из ОИТ до 7-го дня, оставшиеся дни считаются днями свободы (независимо от задержек физической выписки); если смерть наступает до 7-го дня, оставшиеся дни считаются днями без свободы.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ КЛЮЧЕВЫХ ВТОРИЧНЫХ КОНЕЧНЫХ ТОЧЕК Хотя полный перечень вторичных исходов указан в соответствующих полях данных, следующее операционное определение указано для отличия от логики первичной конечной точки: Продолжительность пребывания в ОИТ (ПП ОИТ): Определяется как длительность от поступления в ОИТ до физической выписки из отделения (фактического перевода из ОИТ). В отличие от первичной конечной точки (ДЖСДК), которая использует задокументированный медицинский приказ о переводе для определения выписки из ОИТ при оценке конечной точки (независимо от задержек физической выписки), ПП ОИТ отражает общую длительность занятости койки в ОИТ, включая административные задержки, для отражения использования ресурсов.

ОЦЕНКА ОБЪЕМА ВЫБОРКИ Запланировано в общей сложности 330 участников (распределение 1:1:1; 110 на группу). Объем выборки был определен для обеспечения достаточной мощности для первичной подтверждающей цели в рамках иерархической стратегии gatekeeping, предполагая минимальную клинически значимую разницу в 1 день по первичной конечной точке (ДЖСДК) с общим стандартным отклонением 2,5 дня и двусторонним альфа 0,05, используя асимптотическое нормальное приближение в качестве консервативного ориентира. Предопределенное первичное подтверждающее сравнение — это Комбинированная музыка (ПМ+РМ; n=220) против Контроля (n=110), что обеспечивает >90% мощности при этих предположениях. Теоретический ориентировочный размер для сравнения 1:1 составляет приблизительно n≈99 на группу для 80% мощности (актуально для сравнения ПМ против РМ для обнаружения разницы в 1 день). Окончательный запланированный размер (110 на группу) включает увеличение на 10% по сравнению с теоретическим ориентиром для учета пропущенных данных в течение 7-дневного окна оценки и сохранения мощности по принципу ITT. Поскольку ДЖСДК является дискретной и ограниченной величиной (0-7), а подтверждающий тест является непараметрическим (U-критерий Манна-Уитни), размер выборки, основанный на нормальном приближении, считается консервативным; при необходимости может быть выполнена проверка на основе симуляции при правдоподобных распределениях ДЖСДК в качестве внутренней оценки устойчивости.

ПЛАН СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА И STRATEGY GATEKEEPING Первичный анализ следует принципу «Намерение лечить» (ITT). Первичная конечная точка (ДЖСДК, 0-7) будет сравниваться с использованием двустороннего U-критерия Манна-Уитни (ранговый критерий Уилкоксона). Результаты будут представлены в виде медиан [межквартильный размах]. Размер эффекта будет представлен с использованием оценки сдвига Ходжеса-Лемана с 95% доверительными интервалами, и будет предоставлена мера вероятности превосходства (например, дельта Клиффа или эквивалентный оценщик) для облегчения клинической интерпретации. Для контроля глобальной ошибки I рода и решения клинических вопросов в предопределенном порядке приоритета применяется иерархическая стратегия gatekeeping (двустороннее альфа=0.05): Шаг 1 (Подтверждающий): Комбинированная музыка (ПМ + РМ) против Контроля по ДЖСДК. Шаг 2 (Ключевой вторичный, под gatekeeping): Выполняется только если Шаг 1 статистически значим (p<0.05); ПМ против РМ по ДЖСДК, с использованием того же двустороннего U-критерия Манна-Уитни (альфа=0.05). Чувствительные и согласованностные анализы предопределены. Поскольку критерий Манна-Уитни является нескорректированным, чувствительный анализ с использованием робастной регрессии (или квантильной регрессии) скорректирует на предопределенные исходные ковариаты (возраст, APACHE II и исходную ИИВЛ), чтобы подтвердить устойчивость к случайным дисбалансам на исходном уровне; однако нескорректированный критерий Манна-Уитни остается основной основой для подтверждающих выводов. Независимо от исхода gatekeeping, индивидуальные сравнения (ПМ против Контроля и РМ против Контроля) будут описательно представлены с точечными оценками и 95% доверительными интервалами как согласованностные анализы. Вторичные исходы будут интерпретироваться как разведочные, за исключением двух ключевых поддерживающих конечных точек (частота делирия и дни с делирием), для которых будет применена поправка Холма-Бонферрони в пределах этого предопределенного семейства (уровень значимости для семейства альфа=0.05); поддерживающие конечные точки не определяют подтверждающие выводы.

ПРОПУЩЕННЫЕ ДАННЫЕ Проактивные процедуры (ежедневный мониторинг, оповещения в eCRF и избыточность через обзор карт) внедрены априори с целью удержания доли пропущенных данных ниже 5%. Обработка пропущенных данных для ДЖСДК предопределена и следует операционному определению конечной точки. Дни с RASS ≤ -3 классифицируются как кома (дни без свободы) без необходимости проведения CAM-ICU. Для оцениваемых дней (RASS ≥ -2) с пропущенным CAM-ICU первичный ITT-анализ использует множественное импутирование по цепным уравнениям (MICE) с лонгитюдным многоуровневым подходом (включая случайный эффект на уровне субъекта), генерируя m ≥ 20 импутированных наборов данных. Предикторы включают исходные переменные (например, возраст, APACHE II, исходная ИИВЛ), доступные ежедневные измерения (например, RASS, доза седации) и статус предыдущего дня. ДЖСДК вычисляется в каждом импутированном наборе данных и комбинируется с использованием правил Рубина. Чувствительные анализы включают анализ полных случаев, если общая доля пропущенных данных <5%, и консервативный наихудший сценарий, импутирующий все пропущенные оцениваемые дни как дни без свободы (положительные на делирий).

ПОДГРУППОВЫЕ И РАЗВЕДОЧНЫЕ АНАЛИЗЫ Предопределенный подгрупповой анализ оценивает неоднородность эффекта лечения у участников, получавших ИИВЛ на исходном уровне, с использованием члена взаимодействия Группа × Исходная ИИВЛ, скорректированного по APACHE II. Для анализа времени до события у вентилируемых участников (время до успешной экстубации) смерть рассматривается как конкурирующий риск; первичный анализ использует модель конкурирующих рисков Файна-Грея (отношение субраспределенных рисков, sHR), с причинно-специфической моделью Кокса в качестве чувствительного анализа. Будет выполнен предопределенный чувствительный анализ с фиксированной точкой (landmark analysis) через 4 часа после рандомизации, ограничиваясь участниками, которые остаются на механической вентиляции в это время; дополнительные пороговые значения фиксированных точек между 2 и 6 часами будут оценены в качестве чувствительных анализов. Дни без вентилятора за 28 дней (ДБВ-28) будут сравниваться с использованием U-критерия Манна-Уитни из-за его составного распределения. Разведочный анализ «доза-эффект» оценит связь между общим временем прослушивания музыки в минутах (непрерывная переменная) и ДЖСДК в рамках групп вмешательства с использованием робастной регрессии (или квантильной регрессии), скорректированной на исходную тяжесть состояния (APACHE II) и индикатор глубины седации (например, средний RASS), признавая потенциальную смешанность из-за тяжести заболевания и обратной причинности; результаты будут интерпретироваться как разведочные.