Klinische Anwendung von Musiktherapie zur Delirprävention auf der Intensivstation (CALM-ICU)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG Delirium ist eine weit verbreitete Form der akuten Hirnfunktionsstörung auf der Intensivstation (ITS), die einen erheblichen Anteil älterer kritisch kranker Erwachsener betrifft, einschließlich derjenigen, die eine invasive mechanische Beatmung erhalten. Es ist unabhängig mit erhöhter Mortalität, langfristigen kognitiven Beeinträchtigungen und höheren Gesundheitskosten verbunden. Aktuelle pharmakologische Strategien zur Delirprävention haben eine begrenzte Wirksamkeit; folglich empfehlen klinische Leitlinien multimodale nicht-pharmakologische Interventionen. Diese Studie zielt darauf ab, die klinische Wirksamkeit einer strukturierten Musik-Hör-Intervention als Präventionsstrategie bei älteren ITS-Patienten zu evaluieren.

STUDIENDESIGN UND RAHMENBEDINGUNGEN Diese Studie ist eine monozentrische, prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie mit drei parallelen Gruppen, die in der gemischten medizinisch-chirurgischen Intensivstation (27 Betten) des Hospital Británico de Buenos Aires, Argentinien, durchgeführt wird.

REKRUTIERUNG UND RANDOMISIERUNG Patienten, die auf der ITS aufgenommen werden, werden täglich gescreent. Um die Einschlussfähigkeit von Hochrisikopatienten (einschließlich derer mit invasiver mechanischer Beatmung) sicherzustellen, wird das Screening fortgesetzt, bis der Patient evaluierbar wird. Das Rekrutierungsfenster öffnet sich innerhalb der ersten 24 Stunden, nachdem der Patient erstmals ein angemessenes Bewusstseinsniveau (RASS -2 bis +2) erreicht hat und CAM-ICU-negativ bestätigt ist. Die Randomisierung muss innerhalb von 24 Stunden nach der erstmaligen Evaluierbarkeit des Patienten und spätestens 120 Stunden (5 Tage) nach ITS-Aufnahme erfolgen. Patienten, die CAM-ICU-positiv sind, sind nicht für die Randomisierung geeignet. Patienten, die innerhalb von 120 Stunden nach ITS-Aufnahme nicht evaluierbar werden, sind nicht geeignet. Die Zuteilung erfolgt über ein sicheres, webbasiertes automatisiertes Randomisierungsmodul (REDCap), das auf dem Server des Hospital Británico gehostet wird. Um die Verdeckung der Zuteilung sicherzustellen, wird die Sequenz von einem unabhängigen Statistiker unter Verwendung permutierter Blöcke zufälliger Größe generiert und in das System geladen. Die Zuordnung wird dem Prüfer erst offengelegt, nachdem die Baseline-Daten des Teilnehmers in das System eingegeben wurden.

INTERVENTIONSPROTOKOLL Das Protokoll besteht aus Musik-Sitzungen, die zweimal täglich in zwei vordefinierten Zeitfenstern (Morgen: 08:00-12:00; Nachmittag: 14:00-20:00) geplant sind, um eine kontrollierte Abgabe ohne Beeinträchtigung der ITS-Versorgung zu ermöglichen. Jede Sitzung dauert mindestens 30 Minuten bis zu 7 Tagen nach Randomisierung, und die erste Sitzung wird idealerweise innerhalb von 2 Stunden (maximal 4 Stunden) nach Randomisierung begonnen, sofern nicht klinisch kontraindiziert oder durch Eingriffe verzögert. Alle protokollierten Sitzungen werden ausschließlich mit studienbereitgestellten MP3-Playern und umschließenden Kopfhörern durchgeführt, um eine technische Standardisierung zu gewährleisten. Außerhalb der protokollierten Sitzungen können Teilnehmer zusätzliche Musik entweder mit Studienausrüstung oder persönlichen Geräten hören, wobei Quelle und Minuten separat erfasst werden. Das Studienpersonal führt 15 Minuten nach Beginn jeder Sitzung eine Sichtprüfung durch, um die Protokolltreue zu unterstützen. Sitzungen können vor 30 Minuten enden, wenn ein Delir auftritt (z.B. Agitation) oder auf Wunsch des Teilnehmers. Das Studienpersonal stellt sicher, dass die Lautstärke angenehm und nicht übermäßig laut ist (etwa äquivalent zu normaler Konversation, 60-70 dB). Kopfhörer und MP3-Player werden zwischen Patienten gemäß den institutionellen Infektionskontrollstandards gereinigt/desinfiziert. Die Gesamtminuten der Musikexposition werden täglich erfasst. In der Entspannungsmusik-Gruppe wird jedes Hören, das nicht mit der zugewiesenen Entspannungsmusik-Intervention übereinstimmt, als Protokollabweichung („Kontamination“) erfasst, wobei die Minuten dokumentiert werden. Personalisierte Musik (MP): Playlisten werden basierend auf den vorherigen Musikpräferenzen des Teilnehmers (Lieder, die zum Laden auf den Studien-MP3-Player bereitgestellt werden) kuratiert und zielen darauf ab, positive Emotionen hervorzurufen. Entspannungsmusik (MR): Standardisierte Playlisten enthalten langsame (60-80 bpm) instrumentale Titel ohne Gesang. Die Interventionsdurchführung und tägliche Ergebnisbewertung enden zum frühesten Zeitpunkt von Tag 7, dokumentiertem ITS-Verlegungsbefehl, Tod oder Widerruf der Einwilligung.

KONTROLLGRUPPE UND STANDARDVERSORGUNG Die Kontrollgruppe erhält die institutionelle Standardversorgung zur Delirprävention (ABCDEF-Bündel). Wichtig ist, dass diese Standardversorgung allen Studienteilnehmern unabhängig von der Gruppenzuweisung bereitgestellt wird. Um die Integrität des Vergleichs zu wahren, werden Kontrollteilnehmer und Familien gebeten, während des festen 7-tägigen Studienfensters auf die Verwendung von Musikgeräten zu verzichten; Musik wird jedoch nicht aktiv verboten, wenn der Patient sie anfordert oder persönliche Geräte verwendet. Jede solche Exposition wird als Protokollabweichung („Kontamination“) erfasst, einschließlich Dauer (Minuten) und Art der Exposition. Fernsehen oder Wortradio (z.B. Nachrichten, Podcasts) ist als Teil der üblichen Versorgung erlaubt.

VERBLINDUNG UND BEWERTUNG Die Delirbewertung wird täglich von einem verblindeten Prüfer durchgeführt, der die Gruppenzuweisung nicht kennt. Die Bewertung integriert direkte Beobachtung mittels CAM-ICU und eine strukturierte Aktenprüfung der Pflegeberichte der letzten 24 Stunden unter Verwendung eines vordefinierten Delir-Aktenprüfungsalgorithmus (Chart-Review-Methode). Die routinemäßige verblindete Bewertung wird täglich um 12:00 Uhr (±2 Stunden) durchgeführt. Jede positive Bewertung (persönliche CAM-ICU oder Chart Review) klassifiziert diesen Kalendertag als Delirtag (nicht-freier Tag). Um Fehlklassifikationen aufgrund von Sedativa/Analgetika zu reduzieren, wird die CAM-ICU-Bewertung aufgeschoben, bis mindestens 2 Stunden nach einem Sedativum/Analgetikum-Bolus oder Absetzen einer kontinuierlichen Infusion vergangen sind.

PRIMÄRER ENDPUNKT (OPERATIONALE DEFINITION) Der primäre Endpunkt ist Tage lebend und frei von Delir und Koma (DCFDs; Bereich 0-7) in einem festen 7-Tage-Fenster, beginnend am Kalendertag der Randomisierung (Tag 1). Komatage sind definiert als RASS -3, -4 oder -5 und gelten als nicht-freie Tage (CAM-ICU wird an Komatagen nicht durchgeführt). Wenn ein Teilnehmer vor Tag 7 einen medizinischen Entlassungsbefehl (Verlegungsbefehl) von der ITS erhält, werden die verbleibenden Tage als freie Tage betrachtet (unabhängig von physischen Entlassungsverzögerungen); wenn der Tod vor Tag 7 eintritt, werden die verbleibenden Tage als nicht-freie Tage betrachtet.

DEFINITIONEN WICHTIGER SEKUNDÄRER ENDPUNKTE Während alle sekundären Endpunkte in den spezifischen Datenfeldern aufgeführt sind, wird die folgende operative Definition spezifiziert, um sie von der Logik des primären Endpunkts zu unterscheiden: ITS-Liegedauer (ICU LOS): Definiert als Dauer von der ITS-Aufnahme bis zur physischen Entlassung von der Station (tatsächliche Verlegung von der ITS). Im Gegensatz zum primären Endpunkt (DCFDs), der den dokumentierten medizinischen Verlegungsbefehl zur Definition der ITS-Entlassung für die Endpunktbeurteilung verwendet (unabhängig von physischen Entlassungsverzögerungen), erfasst ICU LOS die Gesamtdauer der ITS-Bettenbelegung, einschließlich administrativer Verzögerungen, um die Ressourcennutzung widerzuspiegeln.

STICHPROBENGRÖSSENBESTIMMUNG Insgesamt sind 330 Teilnehmer geplant (1:1:1-Zuteilung; 110 pro Gruppe). Die Stichprobengröße wurde definiert, um unter einer hierarchischen Gatekeeping-Strategie ausreichende Power für das primäre konfirmatorische Ziel zu gewährleisten, wobei eine minimal klinisch relevante Differenz von 1 Tag im primären Endpunkt (DCFDs) mit einer gemeinsamen Standardabweichung von 2,5 Tagen und einem zweiseitigen Alpha von 0,05 angenommen wird, unter Verwendung einer asymptotischen Normalapproximation als konservative Referenz. Der vorgegebene primäre konfirmatorische Vergleich ist Kombinierte Musik (MP+MR; n=220) versus Kontrolle (n=110), was unter diesen Annahmen >90% Power liefert. Die theoretische Referenzgröße für einen 1:1-Vergleich beträgt etwa n≈99 pro Gruppe für 80% Power (relevant für MP vs MR, um einen 1-Tage-Unterschied zu erkennen). Die endgültig geplante Größe (110 pro Gruppe) beinhaltet eine 10%ige Erhöhung gegenüber der theoretischen Referenz, um fehlende Daten innerhalb des 7-tägigen Bewertungsfensters zu berücksichtigen und die ITT-Power zu erhalten. Da DCFDs diskret und begrenzt (0-7) ist und der konfirmatorische Test nicht-parametrisch (Mann-Whitney U) ist, wird die Normalapproximationsgröße als konservativ betrachtet; wo angemessen, kann eine simulationsbasierte Überprüfung unter plausiblen DCFDs-Verteilungen als interne Robustheitsbewertung durchgeführt werden.

STATISTISCHER ANALYSEPLAN UND GATEKEEPING Die primäre Analyse folgt dem Intention-to-Treat (ITT)-Prinzip. Der primäre Endpunkt (DCFDs, 0-7) wird mit einem zweiseitigen Mann-Whitney U-Test (Wilcoxon-Rangsummentest) verglichen. Ergebnisse werden als Mediane [IQR] berichtet. Die Effektgröße wird unter Verwendung der Hodges-Lehmann-Shift-Schätzung mit 95%-Konfidenzintervallen berichtet, und ein Überlegenheitswahrscheinlichkeitsmaß (z.B. Cliff's Delta oder ein äquivalenter Schätzer) wird bereitgestellt, um die klinische Interpretation zu erleichtern. Um die globale Typ-I-Fehlerrate zu kontrollieren und die klinischen Fragen in einer vorgegebenen Prioritätsreihenfolge zu adressieren, wird eine hierarchische Gatekeeping-Strategie angewendet (zweiseitiges Alpha=0,05): Schritt 1 (Konfirmatorisch): Kombinierte Musik (MP + MR) versus Kontrolle für DCFDs. Schritt 2 (Wichtiger Sekundärer, unter Gatekeeping): Wird nur durchgeführt, wenn Schritt 1 statistisch signifikant ist (p<0,05); MP versus MR für DCFDs, unter Verwendung desselben zweiseitigen Mann-Whitney U-Tests (Alpha=0,05). Sensitivitäts- und Konsistenzanalysen sind vorgegeben. Da Mann-Whitney unadjustiert ist, wird eine Sensitivitätsanalyse mit robuster Regression (oder Quantilregression) für vorgegebene Baseline-Kovariaten (Alter, APACHE II und Baseline invasive mechanische Beatmung) adjustieren, um die Robustheit gegenüber zufälligen Baseline-Ungleichgewichten zu bestätigen; jedoch bleibt der unadjustierte Mann-Whitney-Test die primäre Basis für konfirmatorische Schlussfolgerungen. Unabhängig vom Gatekeeping-Ergebnis werden individuelle Vergleiche (MP vs Kontrolle und MR vs Kontrolle) deskriptiv mit Punktschätzungen und 95%-Konfidenzintervallen als Konsistenzanalysen berichtet. Sekundäre Endpunkte werden als explorativ interpretiert, mit Ausnahme von zwei wichtigen unterstützenden Endpunkten (Inzidenz von Delir und Tage mit Delir), für die eine Holm-Bonferroni-Adjustierung innerhalb dieser vordefinierten Familie (familienweises Alpha=0,05) angewendet wird; unterstützende Endpunkte bestimmen keine konfirmatorischen Schlussfolgerungen.

FEHLENDE DATEN Proaktive Verfahren (tägliches Monitoring, eCRF-Alarme und Redundanz via Aktenprüfung) werden a priori implementiert, mit dem Ziel, Fehlwerte unter 5% zu halten. Der Umgang mit fehlenden Daten für DCFDs ist vorgegeben und folgt der operativen Definition des Endpunkts. Tage mit RASS ≤ -3 werden als Koma (nicht-freie Tage) klassifiziert, ohne dass CAM-ICU erforderlich ist. Für evaluierbare Tage (RASS ≥ -2) mit fehlender CAM-ICU verwendet die primäre ITT-Analyse Multiple Imputation durch verkettete Gleichungen (MICE) mit einem longitudinalen Mehrebenenansatz (einschließlich eines Subjektebenen-Random-Effekts), wobei m ≥ 20 imputierte Datensätze generiert werden. Prädiktoren umfassen Baseline-Variablen (z.B. Alter, APACHE II, Baseline invasive mechanische Beatmung), verfügbare tägliche Messungen (z.B. RASS, Sedierungsdosis) und den Status des Vortags. DCFDs wird innerhalb jedes imputierten Datensatzes abgeleitet und mit Rubin's Regeln kombiniert. Sensitivitätsanalysen umfassen eine Complete-Case-Analyse, wenn die Gesamtfehlrate <5% ist, und ein konservatives Worst-Case-Szenario, bei dem alle fehlenden evaluierbaren Tage als nicht-frei (delirpositiv) imputiert werden.

SUBGRUPPEN- UND EXPLORATIVE ANALYSEN Eine vorgegebene Subgruppenanalyse evaluiert die Heterogenität des Behandlungseffekts bei Teilnehmern, die bei Baseline invasive mechanische Beatmung (IMV) erhalten, unter Verwendung eines Gruppen × Baseline IMV-Interaktionsterms, adjustiert für APACHE II. Für Zeit-bis-zum-Ereignis-Endpunkte bei beatmeten Teilnehmern (Zeit bis zur erfolgreichen Extubation) wird Tod als konkurrierendes Risiko behandelt; die primäre Analyse verwendet ein Fine-Gray-Konkurrenzrisikomodell (Subdistributions-Hazard-Ratio, sHR), mit einem ursachenspezifischen Cox-Modell als Sensitivitätsanalyse. Eine vorgegebene Landmark-Sensitivitätsanalyse 4 Stunden nach Randomisierung wird durchgeführt, beschränkt auf Teilnehmer, die zu diesem Zeitpunkt noch mechanisch beatmet werden; zusätzliche Landmark-Schwellenwerte zwischen 2 und 6 Stunden werden als Sensitivitätsanalysen evaluiert. Beatmungsfreie Tage nach 28 Tagen (VFD-28) werden aufgrund ihrer zusammengesetzten Verteilung mit Mann-Whitney U verglichen. Eine explorative Dosis-Wirkungs-Analyse wird den Zusammenhang zwischen Gesamtmusikminuten (kontinuierlich) und DCFDs innerhalb der Interventionsgruppen unter Verwendung robuster Regression (oder Quantilregression) bewerten, adjustiert für Baseline-Schweregrad (APACHE II) und einen Sedierungstiefenindikator (z.B. durchschnittlicher RASS), wobei potenzielle Confounding durch Erkrankungsschwere und umgekehrte Kausalität anerkannt wird; Ergebnisse werden als explorativ interpretiert.