Klinisk anvendelse af at lytte til musik for at forebygge delirium på intensivafdelingen (CALM-ICU)

BAGGGRUND OG BEGRUNDELSE Delirium er en udbredt form for akut hjernedysfunktion på intensivafdelingen (ICU), som rammer en betydelig andel af ældre kritisk syge voksne, herunder dem, der modtager invasiv mekanisk ventilation.
Det er uafhængigt forbundet med øget dødelighed, langvarig kognitiv svækkelse og højere sundhedsomkostninger.
Nuværende farmakologiske strategier til forebyggelse af delirium har begrænset effekt; følgelig anbefaler kliniske retningslinjer flerkomponent ikke-farmakologiske interventioner.
Dette studie har til formål at evaluere den kliniske effekt af en struktureret musiklytteintervention som en forebyggende strategi hos ældre ICU-patienter.

STUDIE DESIGN OG RAMMER Dette studie er et single-center, prospektivt, randomiseret, kontrolleret forsøg med tre parallelle grupper udført på den blandede medicinsk-kirurgiske intensivafdeling (27 senge) på Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina.

REKRUTTERING OG RANDOMISERING Patienter indlagt på ICU screenes dagligt.
For at sikre inklusion af patienter med høj akuthed (herunder dem, der modtager invasiv mekanisk ventilation), fortsætter screeningen, indtil patienten bliver evaluerbar.
Rekrutteringsvinduet åbner i løbet af de første 24 timer efter, at patienten først opnår et tilstrækkeligt bevidsthedsniveau (RASS -2 til +2) og bekræftes CAM-ICU-negativ.
Randomisering skal finde sted inden for 24 timer efter, at patienten først bliver evaluerbar og senest 120 timer (5 dage) fra ICU-indlæggelse.
Patienter, der er CAM-ICU-positive, er ikke berettigede til randomisering.
Patienter, der ikke bliver evaluerbare inden for 120 timer efter ICU-indlæggelse, er ikke berettigede.
Tildeling administreres via et sikkert, webbaseret automatiseret randomiseringsmodul (REDCap) hostet på Hospital Británico-serveren.
For at sikre tildelingsskjuling genereres sekvensen af en uafhængig statistiker ved hjælp af permuterede blokke med tilfældige størrelser og indlæses i systemet.
Tildelingen afsløres for forskeren først efter, at deltagerens baseline-data er indtastet i systemet.

INTERVENTIONS PROTOKOLLEN Protokollen består af musiksessioner planlagt to gange dagligt i to foruddefinerede tidsvinduer (Morgen: 08:00-12:00; Eftermiddag: 14:00-20:00) for at muliggøre kontrolleret levering uden at forstyrre ICU-plejen.
Hver session varer mindst 30 minutter i op til 7 dage efter randomisering, og den første session startes ideelt set inden for 2 timer (maksimum 4 timer) efter randomisering, medmindre det er klinisk kontraindiceret eller forsinket af procedurer.
Alle protokollerede sessioner leveres udelukkende ved hjælp af studieleverede MP3-afspillere og circumaurale hovedtelefoner for at sikre teknisk standardisering.
Uden for de protokollerede sessioner kan deltagerne lytte til yderligere musik enten ved hjælp af studieudstyr eller personlige enheder, med kilde og minutter registreret separat.
Forskningspersonale udfører en visuel kontrol 15 minutter inde i hver session for at understøtte protokolloyalitet.
Sessioner kan afsluttes før 30 minutter, hvis delirium udvikler sig (f.eks. agitation) eller på deltagerens anmodning.
Studiepersonalet sikrer, at lydstyrken er behagelig og ikke overdrevent høj (ca. svarende til normal samtale, 60-70 dB).
Hovedtelefoner og MP3-afspillere rengøres/desinficeres efter institutionelle infektionskontrollstandarder mellem patienter.
Minutter med total musikeksponering registreres dagligt.
I den afslappende musikarm registreres enhver lytting, der ikke er i overensstemmelse med den tildelte afslappende-musikintervention, som en protokola­fvigelse ("kontaminering"), med minutter dokumenteret.
Personlig Musik (MP): Playlister kurateres baseret på deltagerens tidligere musikpræferencer (sange leveret til indlæsning på studie-MP3-afspilleren) og har til formål at fremkalde positive følelser.
Afslappende Musik (MR): Standardiserede playlister indeholder langsomt tempo (60-80 bpm) instrumentale numre uden sangtekster.
Interventionslevering og daglig resultatvurdering ophører ved den tidligste af dag 7, dokumenteret ICU-overflytningsordre, død eller tilbagetrækning af samtykke.

KONTROLGRUPPE OG STANDARD PLEJE Kontrolarmen modtager institutionel standardpleje til forebyggelse af delirium (ABCDEF Bundle).
Vigtigt er, at denne standardpleje ydes til alle studiedeltagere uanset gruppetildeling.
For at bevare sammenligningens integritet bedes kontrol-deltagere og familier undgå at bruge musikapparater i det faste 7-dages studie-vindue; musik er dog ikke aktivt forbudt, hvis patienten anmoder om det eller bruger personligt udstyr.
Enhver sådan eksponering registreres som en protokola­fvigelse ("kontaminering"), inklusive varighed (minutter) og type af eksponering.
Fjernsyn eller taleradio (f.eks. nyheder, podcasts) er tilladt som en del af sædvanlig pleje.

BLINDING OG VURDERING Deliriumvurdering udføres dagligt af en blindet forsker, der ikke kender gruppetildelingen.
Vurderingen integrerer direkte observation ved hjælp af CAM-ICU og en struktureret journalgennemgang af plejenotater fra de foregående 24 timer ved hjælp af en foruddefineret delirium-journalgennemgangsalgoritme (Chart Review-metoden).
Den rutinemæssige blindede vurdering udføres dagligt kl. 12:00 (±2 timer).
Enhver positiv vurdering (personlig CAM-ICU eller Chart Review) klassificerer den kalenderdag som en deliriumdag (ikke-fri dag).
For at reducere fejlklassificering på grund af sedativa/analgetika udskydes CAM-ICU-vurderingen til mindst 2 timer efter en sedativ/analgetikum bolus eller afbrydelse af en kontinuerlig infusion.

PRIMÆRT ENDEPUNKT (OPERATIONEL DEFINITION) Det primære endepunkt er Dage i Live og Fri for Delirium og Koma (DCFDs; interval 0-7) i et fast 7-dages vindue, der starter på kalenderdagen for randomisering (dag 1).
Komadage defineres som RASS -3, -4 eller -5 og betragtes som ikke-frie dage (CAM-ICU udføres ikke på komadage).
Hvis en deltager modtager en medicinsk udskrivningsordre (overflytningsordre) fra ICU før dag 7, betragtes resterende dage som frie dage (uanset fysiske udskrivningsforsinkelser); hvis død indtræffer før dag 7, betragtes resterende dage som ikke-frie dage.

NØGLESERUNDÆRE ENDEPUNKTDEFINITIONER Mens fulde sekundære resultater er listet i de specifikke datafelter, er følgende operationelle definition specificeret for at skelne den fra den primære endepunktlogik: ICU Opholdstid (ICU LOS): Defineret som varigheden fra ICU-indlæggelse indtil fysisk udskrivelse fra afdelingen (faktisk overførsel ud af ICU).
I modsætning til det primære endepunkt (DCFDs), som bruger den dokumenterede medicinske overflytningsordre til at definere ICU-udskrivning for endepunktsafgørelse (uanset fysiske udskrivningsforsinkelser), fanger ICU LOS den totale varighed af ICU-sengebelægning, inklusive administrative forsinkelser, for at afspejle ressourceforbrug.

STIKPRØVESTØRRELSESVURDERING Der planlægges i alt 330 deltagere (1:1:1 tildeling; 110 per arm).
Stikprøvestørrelsen blev defineret for at sikre tilstrækkelig styrke til det primære bekræftende formål under en hierarkisk gatekeeping-strategi, forudsat en minimal klinisk relevant forskel på 1 dag i det primære endepunkt (DCFDs) med en fælles standardafvigelse på 2,5 dage og en tosidet alfa på 0,05, ved hjælp af en asymptotisk normalapproksimation som en konservativ reference.
Den forudbestemte primære bekræftende sammenligning er Kombineret Musik (MP+MR; n=220) versus Kontrol (n=110), hvilket giver >90% styrke under disse antagelser.
Den teoretiske referencestørrelse for en 1:1-sammenligning er ca. n≈99 per gruppe for 80% styrke (relevant for MP vs MR for at påvise en 1-dags forskel).
Den endelige planlagte størrelse (110 per arm) inkluderer en 10% stigning over den teoretiske reference for at tage højde for manglende data i det 7-dages evalueringsvindue og bevare ITT-styrken.
Fordi DCFDs er diskret og afgrænset (0-7) og den bekræftende test er ikke-parametrisk (Mann-Whitney U), betragtes normalapproksimationsstørrelsen som konservativ; hvor passende kan en simuleringsbaseret kontrol under plausible DCFDs-fordelinger udføres som en intern robusthedsvurdering.

STATISTISK ANALYSEPLAN OG GATEKEEPING Den primære analyse følger Intention-to-Treat (ITT)-princippet.
Det primære endepunkt (DCFDs, 0-7) vil blive sammenlignet ved hjælp af en tosidet Mann-Whitney U-test (Wilcoxon rangsum).
Resultater vil blive rapporteret som medianer [IQR].
Effektstørrelse vil blive rapporteret ved hjælp af Hodges-Lehmann skiftestimat med 95% konfidensintervaller, og et sandsynlighed-for-superioritetsmål (f.eks. Cliff's delta eller en tilsvarende estimator) vil blive leveret for at lette klinisk fortolkning.
For at kontrollere den globale type I-fejlsrate og adressere de kliniske spørgsmål i en forudbestemt prioritetsrækkefølge anvendes en hierarkisk gatekeeping-strategi (tosidet alfa=0,05):
Trin 1 (Bekræftende): Kombineret Musik (MP + MR) versus Kontrol for DCFDs.
Trin 2 (Nøglesekundær, under gatekeeping): Udføres kun hvis Trin 1 er statistisk signifikant (p<0,05);
MP versus MR for DCFDs, ved hjælp af den samme tosidede Mann-Whitney U-test (alfa=0,05).
Følsomheds- og konsistensanalyser er forudbestemt.
Fordi Mann-Whitney er ujusteret, vil en følsomhedsanalyse ved hjælp af robust regression (eller kvantilregression) justere for forudbestemte baseline-kovariater (alder, APACHE II og baseline invasiv mekanisk ventilation) for at bekræfte robusthed over for tilfældige baseline-uoverensstemmelser; den ujusterede Mann-Whitney test forbliver dog det primære grundlag for bekræftende konklusioner.
Uafhængigt af gatekeeping-resultatet vil individuelle sammenligninger (MP vs Kontrol og MR vs Kontrol) blive rapporteret deskriptivt med punktestimater og 95% konfidensintervaller som konsistensanalyser.
Sekundære resultater vil blive fortolket som eksplorative, med undtagelse af to nøgle-støttende endepunkter (forekomst af delirium og dage med delirium), for hvilke Holm-Bonferroni-justering vil blive anvendt inden for den foruddefinerede familie (familie-vis alfa=0,05);
støttende endepunkter bestemmer ikke bekræftende konklusioner.

MANGLENDE DATA Proaktive procedurer (daglig overvågning, eCRF-advarsler og redundans via journalgennemgang) implementeres a priori med målet at holde manglende data under 5%.
Håndtering af manglende data for DCFDs er forudbestemt og følger endepunktets operationelle definition.
Dage med RASS ≤ -3 klassificeres som koma (ikke-frie dage) uden krav om CAM-ICU.
For evaluerbare dage (RASS ≥ -2) med manglende CAM-ICU bruger den primære ITT-analyse Multiple Imputation by Chained Equations (MICE) med en longitudinal flerniveau-tilgang (inklusive et subjekt-niveau tilfældig effekt), der genererer m ≥ 20 imputerede datasæt.
Prædiktorer inkluderer baseline-variabler (f.eks. alder, APACHE II, baseline invasiv mekanisk ventilation), tilgængelige daglige mål (f.eks. RASS, sedationsdosis) og foregående dags status.
DCFDs afledes inden for hvert imputerede datasæt og kombineres ved hjælp af Rubins regler.
Følsomhedsanalyser inkluderer komplet-case-analyse, hvis samlet manglende data er <5%, og et konservativt worst-case-scenario, der imputerer alle manglende evaluerbare dage som ikke-frie (delirium-positive).

SUBGRUPPE- OG EKSPLORATIVE ANALYSER En forudbestemt subgruppanalyse evaluerer heterogenitet af behandlingseffekt hos deltagere, der modtager invasiv mekanisk ventilation (IMV) ved baseline, ved hjælp af en Gruppe × Baseline IMV-interaktionsterm justeret for APACHE II.
For tid-til-begivenhed-resultater hos ventilerede deltagere (tid til succesfuld ekstubation) behandles død som en konkurrerende risiko; den primære analyse bruger en Fine-Gray konkurrerende risikomodel (subdistributions hazard ratio, sHR), med en årsagsspecifik Cox-model som følsomhedsanalyse.
En forudbestemt landmærke-følsomhedsanalyse 4 timer efter randomisering vil blive udført, begrænset til deltagere, der forbliver mekanisk ventilerede på det tidspunkt; yderligere landmærketærskler mellem 2 og 6 timer vil blive evalueret som følsomhedsanalyser.
Ventilator-frie dage ved 28 dage (VFD-28) vil blive sammenlignet ved hjælp af Mann-Whitney U på grund af dens sammensatte fordeling.
En eksplorativ dosis-responsanalyse vil vurdere sammenhængen mellem totale musikminutter (kontinuerlige) og DCFDs inden for interventionsarmene ved hjælp af robust regression (eller kvantilregression), justeret for baseline-sværhedsgrad (APACHE II) og en sedationsdybde-indikator (f.eks. gennemsnitlig RASS), med anerkendelse af potentiel forvirring på grund af sygdomsgrad og omvendt kausalitet; resultater vil blive fortolket som eksplorative.