音乐聆听在重症监护室预防谵妄的临床应用 (CALM-ICU)

背景与原理 谵妄是重症监护病房（ICU）中普遍存在的急性脑功能障碍形式，影响相当大比例的老年危重症成人患者，包括接受有创机械通气的患者。 它与死亡率增加、长期认知障碍和更高的医疗成本独立相关。 目前预防谵妄的药物策略效果有限；因此，临床指南推荐多组分非药物干预措施。 本研究旨在评估结构化音乐聆听干预作为老年ICU患者预防策略的临床有效性。

研究设计与设置 本研究是一项在阿根廷布宜诺斯艾利斯英国医院混合内科-外科重症监护病房（27张床位）进行的单中心、前瞻性、随机、对照试验，包含三个平行组。

招募与随机化 每日筛查入住ICU的患者。 为确保纳入高严重程度患者（包括接受有创机械通气的患者），筛查持续至患者变得可评估为止。 招募窗口在患者首次达到适当意识水平（RASS -2至+2）并确认为CAM-ICU阴性后的最初24小时内开启。 随机化必须在患者首次变得可评估后的24小时内进行，且不晚于ICU入院后120小时（5天）。 CAM-ICU阳性的患者不符合随机化条件。 ICU入院后120小时内未变得可评估的患者不符合条件。 分配通过托管在英国医院服务器上的安全、基于网络的自动化随机化模块（REDCap）管理。 为确保分配隐藏，序列由独立统计学家使用随机大小的置换区组生成并加载到系统中。 只有在参与者的基线数据输入系统后，分配结果才会向研究者揭示。

干预方案 方案包括每天两次在预定义的两个时间窗口（上午：08:00-12:00；下午：14:00-20:00）安排的音乐会话，以便在不干扰ICU护理的情况下进行受控交付。 每次会话持续至少30分钟，持续至随机化后最多7天，且除非有临床禁忌或程序延迟，理想情况下第一次会话在随机化后2小时内（最长4小时）开始。 所有方案化会话专门使用研究提供的MP3播放器和包耳式耳机进行，以确保技术标准化。 在方案化会话之外，参与者可以使用研究设备或个人设备聆听额外音乐，来源和分钟数分别记录。 研究人员在每次会话开始15分钟后进行视觉检查，以支持方案保真度。 如果出现谵妄（例如，躁动）或参与者要求，会话可能在30分钟前结束。 研究人员确保音量舒适且不过度响亮（大约相当于正常对话，60-70分贝）。 耳机和MP3播放器在患者之间根据机构感染控制标准进行清洁/消毒。 每天记录总音乐暴露分钟数。 在放松音乐组中，任何与分配的放松音乐干预不一致的聆听均记录为方案偏离（“污染”），并记录分钟数。 个性化音乐（MP）：播放列表根据参与者先前的音乐偏好（为加载到研究MP3播放器而提供的歌曲）策划，旨在唤起积极情绪。 放松音乐（MR）：标准化播放列表以慢节奏（60-80 bpm）的器乐曲目为特色，无歌词。 干预交付和每日结果评估在最早的第7天、记录的ICU转科医嘱、死亡或同意撤回时停止。

对照组与标准护理 对照组接受机构谵妄预防的标准护理（ABCDEF捆绑措施）。 重要的是，无论组别分配如何，所有研究参与者均接受此标准护理。 为保持比较的完整性，要求对照组参与者和家属在固定的7天研究窗口期间避免使用音乐设备；然而，如果患者要求或使用个人设备，音乐不被主动禁止。 任何此类暴露均记录为方案偏离（“污染”），包括持续时间（分钟）和暴露类型。 电视或口语广播（例如，新闻、播客）作为常规护理的一部分被允许。

盲法与评估 谵妄评估由对组别分配不知情的盲法研究者每日进行。 评估整合了使用CAM-ICU的直接观察和基于预定义谵妄图表审查算法（图表审查方法）对过去24小时护理记录的结构化图表审查。 常规盲法评估每日在12:00（±2小时）进行。 任何阳性评估（现场CAM-ICU或图表审查）将该日历日归类为谵妄日（非无谵妄日）。 为减少因镇静剂/镇痛剂导致的误分类，CAM-ICU评估推迟至镇静剂/镇痛剂推注后至少2小时或连续输注停止后。

主要终点（操作定义） 主要终点是在从随机化日历日（第1天）开始的固定7天窗口内，存活且无谵妄和昏迷的天数（DCFDs；范围0-7）。 昏迷日定义为RASS -3、-4或-5，并被视为非无谵妄日（昏迷日不进行CAM-ICU评估）。 如果参与者在第7天前收到ICU医疗出院医嘱（转科医嘱），剩余天数被视为无谵妄日（无论实际出院延迟如何）；如果死亡发生在第7天前，剩余天数被视为非无谵妄日。

关键次要终点定义 虽然完整次要结果列在特定数据字段中，但指定以下操作定义以区别于主要终点逻辑：ICU住院时长（ICU LOS）：定义为从ICU入院到实际出院（实际转出ICU）的持续时间。 与主要终点（DCFDs）使用记录的医疗转科医嘱定义ICU出院以进行终点判定（无论实际出院延迟如何）不同，ICU LOS捕获ICU床位占用的总持续时间，包括行政延迟，以反映资源利用。

样本量评估 计划总共纳入330名参与者（1:1:1分配；每组110名）。 样本量定义为确保在分层门控策略下，主要确认性目标具有足够功效，假设主要终点（DCFDs）的最小临床相关差异为1天，共同标准差为2.5天，双侧α为0.05，使用渐近正态近似作为保守参考。 预先指定的主要确认性比较是合并音乐组（MP+MR；n=220）与对照组（n=110），在这些假设下提供>90%的功效。 1:1比较的理论参考样本量约为每组n≈99，以获得80%功效（与MP vs MR检测1天差异相关）。 最终计划样本量（每组110名）包括在理论参考基础上增加10%，以考虑7天评估窗口内的缺失数据并保持意向治疗分析功效。 由于DCFDs是离散且有界的（0-7），且确认性检验是非参数的（Mann-Whitney U检验），正态近似样本量计算被认为是保守的；在适当情况下，可能在合理的DCFDs分布下进行基于模拟的检查，作为内部稳健性评估。

统计分析计划与门控 主要分析遵循意向治疗（ITT）原则。 主要终点（DCFDs，0-7）将使用双侧Mann-Whitney U检验（Wilcoxon秩和检验）进行比较。 结果将报告为中位数[四分位距]。 效应大小将使用Hodges-Lehmann偏移估计和95%置信区间报告，并提供优势概率度量（例如，Cliff's delta或等效估计量）以促进临床解释。 为控制全局I类错误率并按预先指定的优先级顺序处理临床问题，采用分层门控策略（双侧α=0.05）： 步骤1（确认性）：合并音乐组（MP + MR）与对照组比较DCFDs。 步骤2（关键次要，在门控下）：仅在步骤1具有统计学显著性（p<0.05）时执行； MP与MR比较DCFDs，使用相同的双侧Mann-Whitney U检验（α=0.05）。 敏感性和一致性分析已预先指定。 由于Mann-Whitney检验未经调整，将使用稳健回归（或分位数回归）的敏感性分析调整预先指定的基线协变量（年龄、APACHE II和基线有创机械通气），以确认对偶然基线不平衡的稳健性；然而，未经调整的Mann-Whitney检验仍是确认性结论的主要依据。 独立于门控结果，个体比较（MP vs 对照组和MR vs 对照组）将作为一致性分析描述性报告点估计和95%置信区间。 次要结果将解释为探索性，除了两个关键支持性终点（谵妄发生率和谵妄天数），将在该预定义族内应用Holm-Bonferroni调整（族内α=0.05）； 支持性终点不决定确认性结论。

缺失数据 主动程序（每日监测、eCRF警报和通过图表审查的冗余）已先验实施，目标是将缺失率保持在5%以下。 DCFDs的缺失数据处理已预先指定并遵循终点的操作定义。 RASS ≤ -3的天数归类为昏迷（非无谵妄日），无需CAM-ICU评估。 对于可评估日（RASS ≥ -2）但缺失CAM-评估的情况，主要ITT分析使用链式方程多重插补（MICE）与纵向多水平方法（包括受试者水平随机效应），生成m ≥ 20个插补数据集。 预测变量包括基线变量（例如，年龄、APACHE II、基线有创机械通气）、可用的每日测量值（例如，RASS、镇静剂量）和前一日状态。 DCFDs在每个插补数据集中计算，并使用Rubin规则合并。 敏感性分析包括如果总体缺失率<5%则进行完整病例分析，以及将所有缺失可评估日插补为非无谵妄（谵妄阳性）的保守最坏情况场景。

亚组与探索性分析 预先指定的亚组分析使用组别 × 基线有创机械通气的交互项（经APACHE II调整）评估基线接受有创机械通气（IMV）参与者中治疗效应的异质性。 对于有创通气参与者的时间-事件结果（成功拔管时间），死亡被视为竞争风险；主要分析使用Fine-Gray竞争风险模型（亚分布风险比，sHR），以原因特异性Cox模型作为敏感性分析。 将进行预先指定的随机化后4小时里程碑敏感性分析，仅限于该时间点仍接受机械通气的参与者；将评估2至6小时之间的额外里程碑阈值作为敏感性分析。 28天呼吸机使用天数（VFD-28）将使用Mann-Whitney U检验进行比较，因其复合分布特性。 探索性剂量-反应分析将使用稳健回归（或分位数回归）评估干预组内总音乐分钟数（连续）与DCFDs之间的关联，调整基线严重程度（APACHE II）和镇静深度指标（例如，平均RASS），认识到疾病严重程度和反向因果关系的潜在混杂；结果将解释为探索性。