중환자실에서 섬망 예방을 위한 음악 청취의 임상 적용 (CALM-ICU)

배경 및 근거 섬망은 중환자실(ICU)에서 흔히 발생하는 급성 뇌 기능 장애의 형태로, 침습적 기계 환기를 포함하여 중증으로 입원한 고령 환자의 상당 부분에 영향을 미칩니다. 이는 사망률 증가, 장기 인지 장애 및 더 높은 의료 비용과 독립적으로 연관되어 있습니다. 현재 섬망 예방을 위한 약물 치료 전략의 효과는 제한적입니다. 따라서 임상 지침은 다중 구성 요소 비약물적 중재를 권장합니다. 본 연구는 고령 중환자실 환자에서 예방 전략으로서 구조화된 음악 감상 중재의 임상적 효과를 평가하는 것을 목표로 합니다.

연구 설계 및 배경 본 연구는 아르헨티나 부에노스아이레스의 Hospital Británico de Buenos Aires에 위치한 혼합 내외과 중환자실(27병상)에서 수행되는 단일 기관, 전향적, 무작위 대조군, 3군 병렬 설계 임상시험입니다.

모집 및 무작위 배정 중환자실에 입원한 환자는 매일 선별됩니다. 고위험 환자(침습적 기계 환기를 받는 환자 포함)를 포함시키기 위해, 환자가 평가 가능한 상태가 될 때까지 선별이 계속됩니다. 모집 기간은 환자가 처음으로 적절한 의식 수준(RASS -2 ~ +2)을 달성하고 CAM-ICU 음성이 확인된 후 첫 24시간 동안 개방됩니다. 무작위 배정은 환자가 처음 평가 가능해진 시점으로부터 24시간 이내에, 그리고 중환자실 입원 후 120시간(5일)을 넘기지 않아야 합니다. CAM-ICU 양성인 환자는 무작위 배정 대상이 아닙니다. 중환자실 입원 후 120시간 이내에 평가 가능한 상태가 되지 않는 환자는 대상이 아닙니다. 배정은 Hospital Británico 서버에서 호스팅되는 안전한 웹 기반 자동 무작위 배정 모듈(REDCap)을 통해 관리됩니다. 배정 은폐를 보장하기 위해, 순서는 독립 통계학자가 무작위 크기의 순열 블록을 사용하여 생성하고 시스템에 로드합니다. 참가자의 기초 데이터가 시스템에 입력된 후에만 연구자가 배정 결과를 확인합니다.

중재 프로토콜 프로토콜은 중환자실 치료에 방해되지 않도록 통제된 전달을 위해 두 가지 사전 정의된 시간대(오전: 08:00-12:00; 오후: 14:00-20:00)에 하루 두 번 예정된 음악 세션으로 구성됩니다. 각 세션은 무작위 배정 후 최대 7일 동안 최소 30분 동안 진행되며, 첫 번째 세션은 임상적으로 금기되거나 시술로 지연되지 않는 한, 이상적으로 무작위 배정 후 2시간 이내(최대 4시간)에 시작됩니다. 모든 프로토콜화된 세션은 기술적 표준화를 보장하기 위해 연구에서 제공된 MP3 플레이어와 귀를 덮는 헤드폰을 독점적으로 사용하여 진행됩니다. 프로토콜화된 세션 외에는, 참가자는 연구 장비나 개인 기기를 사용하여 추가 음악을 감상할 수 있으며, 음원과 시간(분)은 별도로 기록됩니다. 연구 직원은 각 세션 시작 15분 후에 시각적 점검을 수행하여 프로토콜 준수성을 지원합니다. 섬망 발생(예: 초조함) 또는 참가자의 요청 시 세션은 30분 전에 종료될 수 있습니다. 연구 직원은 음량이 편안하고 지나치게 크지 않도록(일반 대화 수준, 약 60-70dB) 보장합니다. 헤드폰과 MP3 플레이어는 환자 간에 기관 감염 관리 기준에 따라 청소/소독됩니다. 총 음악 노출 시간(분)은 매일 기록됩니다. 이완 음악 군에서는, 배정된 이완 음악 중재와 일치하지 않는 감상은 프로토콜 위반("오염")으로 기록되며, 시간(분)이 문서화됩니다. 맞춤형 음악(MP): 참가자의 이전 음악 선호도(연구 MP3 플레이어에 로드하기 위해 제공된 곡)를 기반으로 재생 목록이 구성되며, 긍정적 감정을 유발하는 것을 목표로 합니다. 이완 음악(MR): 표준화된 재생 목록은 가사가 없는 느린 템포(60-80 bpm)의 기악곡을 특징으로 합니다. 중재 제공 및 일일 결과 평가는 7일째, 문서화된 중환자실 전원 지시, 사망 또는 동의 철회 중 가장 빠른 시점에 중단됩니다.

대조군 및 표준 치료 대조군은 섬망 예방을 위한 기관 표준 치료(ABCDEF 번들)를 받습니다. 중요한 점은, 이 표준 치료는 군 배정과 관계없이 모든 연구 참가자에게 제공됩니다. 비교의 무결성을 유지하기 위해, 대조군 참가자와 가족은 고정된 7일 연구 기간 동안 음악 기기 사용을 피하도록 요청받습니다. 그러나 환자가 요청하거나 개인 장비를 사용하는 경우 음악이 적극적으로 금지되지는 않습니다. 이러한 노출은 지속 시간(분) 및 노출 유형을 포함하여 프로토콜 위반("오염")으로 기록됩니다. 텔레비전 또는 음성 라디오(예: 뉴스, 팟캐스트)는 일반 치료의 일부로 허용됩니다.

눈가림 및 평가 섬망 평가는 군 배정을 모르는 눈가림된 연구자가 매일 수행합니다. 평가는 CAM-ICU를 사용한 직접 관찰과 사전 정의된 섬망 차트 검토 알고리즘(차트 검토 방법)을 사용하여 지난 24시간 동안의 간호 기록에 대한 구조화된 차트 검토를 통합합니다. 일상적인 눈가림 평가는 매일 12:00(±2시간)에 수행됩니다. 양성 평가(대면 CAM-ICU 또는 차트 검토)가 있으면 해당 달력일을 섬망일(비자유일)로 분류합니다. 진정제/진통제로 인한 오분류를 줄이기 위해, CAM-ICU 평가는 진정제/진통제 볼루스 투여 후 또는 지속 주입 중단 후 최소 2시간까지 연기됩니다.

주요 평가 변수(조작적 정의) 주요 평가 변수는 무작위 배정일(1일차)에 시작하는 고정된 7일 기간 동안의 섬망 및 혼수 없는 생존일(DCFDs; 범위 0-7)입니다. 혼수일은 RASS -3, -4 또는 -5로 정의되며 비자유일로 간주됩니다(혼수일에는 CAM-ICU를 수행하지 않음). 참가자가 7일차 이전에 중환자실에서 의학적 전원 지시(전원 지시)를 받은 경우, 남은 일수는 자유일로 간주됩니다(실제 전원 지연과 관계없이). 7일차 이전에 사망이 발생한 경우, 남은 일수는 비자유일로 간주됩니다.

주요 2차 평가 변수 정의 전체 2차 결과는 특정 데이터 필드에 나열되어 있지만, 주요 평가 변수 논리와 구별하기 위해 다음 조작적 정의가 명시됩니다: 중환자실 재원 기간(ICU LOS): 중환자실 입원 시점부터 병동에서의 실제 퇴실 시점(중환자실에서 실제 전원)까지의 기간으로 정의됩니다. 평가 변수 판정을 위해 문서화된 의학적 전원 지시를 사용하여 중환자실 퇴실을 정의하는 주요 평가 변수(DCFDs)와 달리, 중환자실 재원 기간은 행정적 지연을 포함한 중환자실 병상 점유 총 기간을 반영하여 자원 활용도를 파악합니다.

표본 크기 평가 총 330명의 참가자를 계획합니다(1:1:1 배정; 군당 110명). 표본 크기는 계층적 게이트키핑 전략 하에서 주요 확인 목적에 대한 충분한 검정력을 보장하기 위해 정의되었으며, 주요 평가 변수(DCFDs)에서 최소 임상적 관련 차이를 1일, 공통 표준편차를 2.5일, 양측 알파를 0.05로 가정하고 보수적 참고치로서 점근적 정규 근사를 사용했습니다. 사전 지정된 주요 확인 비교는 결합 음악군(MP+MR; n=220) 대 대조군(n=110)이며, 이러한 가정 하에서 90% 이상의 검정력을 제공합니다. 1:1 비교를 위한 이론적 참고 크기는 80% 검정력에 대해 군당 약 n≈99입니다(MP 대 MR에서 1일 차이를 감지하기 위해 관련됨). 최종 계획 크기(군당 110명)는 7일 평가 기간 내 결측 데이터를 고려하고 ITT 검정력을 유지하기 위해 이론적 참고치보다 10% 증가한 것입니다. DCFDs가 이산적이고 경계가 있으며(0-7) 확인 검정이 비모수적(Mann-Whitney U)이기 때문에, 정규 근사 크기 산정은 보수적인 것으로 간주됩니다. 적절한 경우, 그럴듯한 DCFDs 분포 하에서 시뮬레이션 기반 점검을 내부 강건성 평가로 수행할 수 있습니다.

통계 분석 계획 및 게이트키핑 주요 분석은 의도 치료(ITT) 원칙을 따릅니다. 주요 평가 변수(DCFDs, 0-7)는 양측 Mann-Whitney U 검정(Wilcoxon 순위합 검정)을 사용하여 비교됩니다. 결과는 중앙값[사분위 범위]로 보고됩니다. 효과 크기는 Hodges-Lehmann 이동 추정치와 95% 신뢰구간을 사용하여 보고되며, 임상적 해석을 용이하게 하기 위해 우월성 확률 측정(예: Cliff's delta 또는 동등 추정량)이 제공됩니다. 전체 제1종 오류율을 통제하고 사전 지정된 우선순위에 따라 임상적 질문을 다루기 위해 계층적 게이트키핑 전략이 사용됩니다(양측 알파=0.05): 1단계(확인): DCFDs에 대한 결합 음악군(MP + MR) 대 대조군. 2단계(주요 2차, 게이트키핑 하): 1단계가 통계적으로 유의한 경우(p<0.05)에만 수행됩니다. DCFDs에 대한 MP 대 MR, 동일한 양측 Mann-Whitney U 검정(알파=0.05) 사용. 민감도 및 일관성 분석이 사전 지정됩니다. Mann-Whitney 검정이 비조정이므로, 강건 회귀(또는 분위수 회귀)를 사용한 민감도 분석은 사전 지정된 기초 공변량(연령, APACHE II, 기초 침습적 기계 환기)을 조정하여 우연한 기초 불균형에 대한 강건성을 확인합니다. 그러나 비조정 Mann-Whitney 검정은 확인적 결론의 주요 근거로 남습니다. 게이트키핑 결과와 독립적으로, 개별 비교(MP 대 대조군 및 MR 대 대조군)는 일관성 분석으로서 점 추정치와 95% 신뢰구간을 포함하여 기술적으로 보고됩니다. 2차 결과는 탐색적으로 해석되며, 두 가지 주요 지원 평가 변수(섬망 발생률 및 섬망일수)는 예외입니다. 이 사전 정의된 패밀리 내에서 Holm-Bonferroni 조정이 적용됩니다(패밀리별 알파=0.05). 지원 평가 변수는 확인적 결론을 결정하지 않습니다.

결측 데이터 사전 예방적 절차(일일 모니터링, eCRF 경고 및 차트 검토를 통한 중복성)는 결측률을 5% 미만으로 유지하는 목표로 선제적으로 구현됩니다. DCFDs에 대한 결측 데이터 처리는 사전 지정되며 평가 변수의 조작적 정의를 따릅니다. RASS ≤ -3인 날은 CAM-ICU가 필요 없이 혼수(비자유일)로 분류됩니다. 평가 가능한 날(RASS ≥ -2)에 CAM-ICU가 결측된 경우, 주요 ITT 분석은 종단적 다수준 접근법(개체 수준 무작위 효과 포함)을 사용한 연쇄 방정식 다중 대체법(MICE)을 사용하여 m ≥ 20개의 대체 데이터세트를 생성합니다. 예측 변수에는 기초 변수(예: 연령, APACHE II, 기초 침습적 기계 환기), 사용 가능한 일일 측정값(예: RASS, 진정 용량) 및 전날 상태가 포함됩니다. DCFDs는 각 대체 데이터세트 내에서 도출되고 Rubin의 규칙을 사용하여 결합됩니다. 민감도 분석에는 전체 결측률이 <5%인 경우 완전 사례 분석과 모든 결측 평가 가능일을 비자유(섬망 양성)로 대체하는 보수적 최악 시나리오가 포함됩니다.

하위군 및 탐색적 분석 사전 지정된 하위군 분석은 APACHE II로 조정된 군 × 기초 침습적 기계 환기 상호작용 항을 사용하여 기초 시점에 침습적 기계 환기(IMV)를 받는 참가자의 치료 효과 이질성을 평가합니다. 기계 환기 중인 참가자의 시간-대-사건 결과(성공적 발관까지의 시간)의 경우, 사망은 경쟁 위험으로 처리됩니다. 주요 분석은 Fine-Gray 경쟁 위험 모델(하위분포 위험비, sHR)을 사용하며, 원인별 콕스 모델을 민감도 분석으로 사용합니다. 무작위 배정 후 4시간 시점에 사전 지정된 랜드마크 민감도 분석이 수행되며, 해당 시점에 여전히 기계 환기 중인 참가자로 제한됩니다. 2시간에서 6시간 사이의 추가 랜드마크 임계값은 민감도 분석으로 평가됩니다. 28일간의 기계 환기 없는 날(VFD-28)은 복합 분포로 인해 Mann-Whitney U 검정을 사용하여 비교됩니다. 탐색적 용량-반응 분석은 중재군 내에서 총 음악 시간(분)(연속형)과 DCFDs 간의 연관성을 평가하기 위해 강건 회귀(또는 분위수 회귀)를 사용하며, 기초 중증도(APACHE II) 및 진정 깊이 지표(예: 평균 RASS)를 조정하고 질병 중증도 및 역인과 관계에 의한 잠재적 교란을 인식합니다. 결과는 탐색적으로 해석됩니다.