Klinisk tillämpning av musiklyssnande för att förhindra delirium på intensivvårdsavdelningen (CALM-ICU)

BAKGRUND OCH MOTIVERING Delirium är en vanlig form av akut hjärndysfunktion på intensivvårdsavdelningen (IVA), som drabbar en betydande andel av äldre kritiskt sjuka vuxna, inklusive de som får invasiv maskinell ventilation. Det är oberoende förknippat med ökad dödlighet, långvarig kognitiv nedsättning och högre sjukvårdskostnader. Nuvarande farmakologiska strategier för att förebygga delirium har begränsad effekt; därför rekommenderar kliniska riktlinjer icke-farmakologiska interventioner med flera komponenter. Denna studie syftar till att utvärdera den kliniska effektiviteten av en strukturerad musiklyssningsintervention som en förebyggande strategi hos äldre IVA-patienter.

STUDIEDESIGN OCH MILJÖ Denna studie är en encentrerad, prospektiv, randomiserad, kontrollerad studie med tre parallella grupper som genomförs på den medicinsk-kirurgiska intensivvårdsavdelningen (27 sängar) vid Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina.

REKRUTERING OCH RANDOMISERING Patienter som tas in på IVA screenas dagligen. För att säkerställa inkludering av patienter med hög akutitet (inklusive de som får invasiv maskinell ventilation) fortsätter screeningen tills patienten blir utvärderbar. Rekryteringsfönstret öppnas under de första 24 timmarna efter att patienten först uppnått en adekvat medvetandenivå (RASS -2 till +2) och bekräftats CAM-ICU-negativ. Randomisering måste ske inom 24 timmar efter att patienten först blivit utvärderbar och senast 120 timmar (5 dagar) från IVA-inläggning. Patienter som är CAM-ICU-positiva är inte berättigade till randomisering. Patienter som inte blir utvärderbara inom 120 timmar från IVA-inläggning är inte berättigade. Allokering hanteras via en säker, webbaserad automatiserad randomiseringsmodul (REDCap) som finns på Hospital Británicos server. För att säkerställa allokeringsdöljning genereras sekvensen av en oberoende statistiker med hjälp av permuterade block med slumpmässiga storlekar och laddas in i systemet. Uppdraget avslöjas för forskaren först efter att deltagarens baslinjedata har matats in i systemet.

INTERVENTIONSFÖRSTA Studieprotokollet består av musiksessioner schemalagda två gånger dagligen i två fördefinierade tidsfönster (Morgon: 08:00-12:00; Eftermiddag: 14:00-20:00) för att möjliggöra kontrollerad leverans utan att störa IVA-vården. Varje session varar minst 30 minuter i upp till 7 dagar efter randomisering, och den första sessionen påbörjas helst inom 2 timmar (maximalt 4 timmar) efter randomisering om inte kliniskt kontraindicerat eller försenat av procedurer. Alla protokolliserade sessioner levereras uteslutande med studieförsedda MP3-spelare och circumaurala hörlurar för att säkerställa teknisk standardisering. Utanför de protokolliserade sessionerna får deltagarna lyssna på ytterligare musik med antingen studieutrustning eller personliga enheter, med källa och minuter registrerade separat. Forskningspersonal utför en visuell kontroll 15 minuter in i varje session för att stödja protokolltrogenhet. Sessioner kan avslutas före 30 minuter om delirium utvecklas (t.ex. agitation) eller på deltagarens begäran. Studiepersonal ser till att volymen är bekväm och inte överdrivet hög (ungefär motsvarande normal konversation, 60-70 dB). Hörlurar och MP3-spelare rengörs/desinficeras enligt institutionella smittskyddsstandarder mellan patienter. Minuter av total musikexponering registreras dagligen. I Relaxing Music-armen registreras all lyssning som inte överensstämmer med den tilldelade avslappnande musikinterventionen som en protokollavvikelse ("kontamination"), med minuter dokumenterade. Personlig Musik (MP): Spellistor kurateras baserat på deltagarens tidigare musikpreferenser (låtar tillhandahållna för laddning på studiens MP3-spelare) och syftar till att väcka positiva känslor. Avslappnande Musik (MR): Standardiserade spellistor innehåller långsamma instrumentala spår utan text (60-80 bpm). Interventionsleverans och daglig utvärdering av resultat upphör vid den tidigaste av dag 7, dokumenterad IVA-överföringsorder, död eller återkallande av samtycke.

KONTROLLGRUPP OCH STANDARDRUTIN Kontrollarmen får institutionell standardrutin för deliriumprevention (ABCDEF Bundle). Viktigt är att denna standardrutin tillhandahålls till alla studiedeltagare oavsett grupptilldelning. För att bevara jämförelsens integritet ombeds kontroll-deltagare och familjer att undvika att använda musikenheter under det fasta 7-dagars studie-fönstret; musik är dock inte aktivt förbjuden om patienten begär det eller använder personlig utrustning. All sådan exponering registreras som en protokollavvikelse ("kontamination"), inklusive varaktighet (minuter) och typ av exponering. TV eller pratradio (t.ex. nyheter, podcasts) är tillåtet som del av vanlig vård.

BLINDNING OCH BEDÖMNING Deliriumbedömning utförs dagligen av en blindad forskare som inte känner till grupptilldelningen. Bedömningen integrerar direkt observation med CAM-ICU och en strukturerad journalgranskning av sjuksköterskenoteringar från de föregående 24 timmarna med hjälp av en fördefinierad delirium journalgranskningsalgoritm (Chart Review-metoden). Den rutinmässiga blindade bedömningen utförs dagligen kl. 12:00 (±2 timmar). Varje positiv bedömning (personlig CAM-ICU eller Chart Review) klassificerar den kalenderdagen som en deliriumdag (icke-fri dag). För att minska felklassificering på grund av sedativa/analgetika skjuts CAM-ICU-bedömningen upp till minst 2 timmar efter en sedativ/analgetika-bolus eller avbrott av en kontinuerlig infusion.

PRIMÄR ÄNDPUNKT (OPERATIONELL DEFINITION) Den primära ändpunkten är Dagar Levande och Fri från Delirium och Koma (DCFDs; intervall 0-7) i ett fast 7-dagars fönster som börjar på randomiseringsdagen (dag 1). Komadagar definieras som RASS -3, -4 eller -5 och betraktas som icke-fria dagar (CAM-ICU utförs inte på komadagar). Om en deltagare får en medicinsk utskrivningsorder (överföringsorder) från IVA före dag 7 betraktas återstående dagar som fria dagar (oavsett fysiska utskrivningsförseningar); om död inträffar före dag 7 betraktas återstående dagar som icke-fria dagar.

DEFINITIONER AV NYCKELSEKUNDÄRA ÄNDPUNKTER Medan fullständiga sekundära utfall listas i de specifika datafälten, specificeras följande operationella definition för att skilja den från den primära ändpunktslogiken: IVA-vårdtid (ICU LOS): Definieras som varaktigheten från IVA-inläggning till fysisk utskrivning från avdelningen (faktisk överföring ut från IVA). Till skillnad från den primära ändpunkten (DCFDs), som använder den dokumenterade medicinska överföringsordern för att definiera IVA-utskrivning för ändpunktsbedömning (oavsett fysiska utskrivningsförseningar), fångar ICU LOS den totala varaktigheten av IVA-sängbeläggning, inklusive administrativa förseningar, för att återspegla resursutnyttjande.

STICKPROVSTORLEKSBEDÖMNING Totalt planeras 330 deltagare (1:1:1-allokering; 110 per arm). Stickprovsstorleken definierades för att säkerställa tillräcklig styrka för det primära bekräftande syftet under en hierarkisk gatekeeping-strategi, med antagande om en minimal kliniskt relevant skillnad på 1 dag i den primära ändpunkten (DCFDs) med en gemensam standardavvikelse på 2,5 dagar och en tvåsidig alfa på 0,05, med en asymptotisk normalapproximation som en konservativ referens. Den förutbestämda primära bekräftande jämförelsen är Kombinerad Musik (MP+MR; n=220) mot Kontroll (n=110), vilket ger >90% styrka under dessa antaganden. Den teoretiska referensstorleken för en 1:1-jämförelse är ungefär n≈99 per grupp för 80% styrka (relevant för MP mot MR för att upptäcka en 1-dagars skillnad). Den slutliga planerade storleken (110 per arm) inkluderar en 10% ökning över den teoretiska referensen för att ta hänsyn till saknade data inom det 7-dagars utvärderingsfönstret och bevara ITT-styrkan. Eftersom DCFDs är diskret och begränsat (0-7) och det bekräftande testet är icke-parametriskt (Mann-Whitney U) anses normalapproximationsstorleken vara konservativ; där lämpligt kan en simuleringsbaserad kontroll under plausibla DCFDs-fördelningar utföras som en intern robusthetsbedömning.

STATISTISK ANALYSPLAN OCH GATEKEEPING Den primära analysen följer Intention-to-Treat (ITT)-principen. Den primära ändpunkten (DCFDs, 0-7) kommer att jämföras med ett tvåsidigt Mann-Whitney U-test (Wilcoxon rank-sum). Resultat rapporteras som medianer [IQR]. Effektstorlek rapporteras med Hodges-Lehmann-skiftuppskattning med 95% konfidensintervall, och ett superioritetsmått (t.ex. Cliff's delta eller en likvärdig estimator) tillhandahålls för att underlätta klinisk tolkning. För att kontrollera den globala typ I-felfrekvensen och hantera de kliniska frågorna i en förutbestämd prioritetsordning används en hierarkisk gatekeeping-strategi (tvåsidig alfa=0,05): Steg 1 (Bekräftande): Kombinerad Musik (MP + MR) mot Kontroll för DCFDs. Steg 2 (Nyckelsekundärt, under gatekeeping): Utförs endast om Steg 1 är statistiskt signifikant (p<0,05); MP mot MR för DCFDs, med samma tvåsidiga Mann-Whitney U-test (alfa=0,05). Känslighets- och konsistensanalyser är förutbestämda. Eftersom Mann-Whitney är ojusterad kommer en känslighetsanalys med robust regression (eller kvantilregression) att justera för förutbestämda baslinjekovariater (ålder, APACHE II och baslinje invasiv maskinell ventilation) för att bekräfta robusthet mot slumpmässiga baslinjeobalanser; dock förblir det ojusterade Mann-Whitney-testet den primära grunden för bekräftande slutsatser. Oberoende av gatekeeping-resultatet rapporteras individuella jämförelser (MP mot Kontroll och MR mot Kontroll) deskriptivt med punktskattningar och 95% konfidensintervall som konsistensanalyser. Sekundära utfall kommer att tolkas som explorativa, förutom två nyckelstödjande ändpunkter (incidens av delirium och dagar med delirium), för vilka Holm-Bonferroni-justering kommer att tillämpas inom den fördefinierade familjen (familjevis alfa=0,05); stödjande ändpunkter bestämmer inte bekräftande slutsatser.

SAKNADE DATA Proaktiva procedurer (daglig övervakning, eCRF-aviseringar och redundans via journalgranskning) implementeras a priori med målet att hålla saknandet under 5%. Hantering av saknade data för DCFDs är förutbestämd och följer den operationella definitionen av ändpunkten. Dagar med RASS ≤ -3 klassificeras som koma (icke-fria dagar) utan krav på CAM-ICU. För utvärderbara dagar (RASS ≥ -2) med saknad CAM-ICU använder den primära ITT-analysen Multiple Imputation by Chained Equations (MICE) med ett longitudinellt flernivåtillvägagångssätt (inklusive en slumpmässig effekt på subjektsnivå), som genererar m ≥ 20 imputerade dataset. Prediktorer inkluderar baslinjevariabler (t.ex. ålder, APACHE II, baslinje invasiv maskinell ventilation), tillgängliga dagliga mått (t.ex. RASS, sedationsdos) och föregående dags status. DCFDs härleds inom varje imputerat dataset och kombineras med Rubins regler. Känslighetsanalyser inkluderar fullständig fallanalys om totalt saknande är <5% och ett konservativt värsta fall-scenario som imputerar alla saknade utvärderbara dagar som icke-fria (deliriumpositiva).

SUBGRUPP- OCH EXPLORATIVA ANALYSER En förutbestämd subgruppsanalys utvärderar heterogenitet av behandlingseffekt hos deltagare som får invasiv maskinell ventilation (IMV) vid baslinje med en Grupp × Baslinje IMV-interaktionsterm justerad för APACHE II. För tid-till-händelse-utfall hos ventilerade deltagare (tid till framgångsrik extubation) behandlas död som en konkurrerande risk; den primära analysen använder en Fine-Gray konkurrerande riskmodell (subdistributionshazardkvot, sHR), med en orsaksspecifik Cox-modell som känslighetsanalys. En förutbestämd landmärkeskänslighetsanalys vid 4 timmar efter randomisering kommer att utföras, begränsad till deltagare som förblir maskinellt ventilerade vid den tiden; ytterligare landmärkeströsklar mellan 2 och 6 timmar kommer att utvärderas som känslighetsanalyser. Ventilatorfria dagar vid 28 dagar (VFD-28) kommer att jämföras med Mann-Whitney U på grund av dess sammansatta fördelning. En explorativ dos-responsanalys kommer att bedöma sambandet mellan totala musikminuter (kontinuerligt) och DCFDs inom interventionsarmarna med robust regression (eller kvantilregression), justerad för baslinjesvårighet (APACHE II) och en indikator för sedationsdjup (t.ex. genomsnittlig RASS), med erkännande av potentiell förväxling av sjukdomssvårighet och omvänd kausalitet; resultat kommer att tolkas som explorativa.