Musiikin kuuntelun kliininen sovellus deliriumin ehkäisyssä tehohoidossa (CALM-ICU)

TAUSTA JA PERUSTELUT Delirium on yleinen akuutti aivotoimintahäiriö tehohoidossa, joka vaikuttaa merkittävään osaan vanhemmista kriittisesti sairaista aikuisista, mukaan lukien invasiivista mekaanista hengitystukea saavat potilaat. Se on itsenäisesti yhteydessä kohonneeseen kuolleisuuteen, pitkäaikaiseen kognitiiviseen heikentymiseen ja korkeampiin terveydenhuoltokustannuksiin. Nykyisillä farmakologisilla delirioehkäisystrategioilla on rajallinen teho; siksi kliiniset suositukset suosittelevat monikomponenttisia ei-farmakologisia interventioita. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida strukturoidun musiikin kuunteluintervention kliinistä tehokkuutta ehkäisevänä strategiana vanhemmissa tehohoitopotilaissa.

TUTKIMUSSUUNNITTELU JA YMPÄRISTÖ Tämä tutkimus on yksikeskuksinen, prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu kolmen rinnakkaisen ryhmän koe, joka toteutetaan Hospital Británico de Buenos Airesin, Argentiinan, yhteisessä lääketieteellis-kirurgisessa tehohoidossa (27 vuodepaikkaa).

REKRYTOINTI JA SATUNNAISTAMINEN Tehohoitoon otettuja potilaita seulotaan päivittäin. Korkean akuuttisuuden potilaiden (mukaan lukien invasiivista mekaanista hengitystukea saavat) sisällyttämisen varmistamiseksi seulonta jatkuu, kunnes potilas tulee arvioitavaksi. Rekrytointiaikaikkuna avautuu ensimmäisten 24 tunnin aikana sen jälkeen, kun potilas ensimmäisen kerran saavuttaa riittävän tietoisuustason (RASS -2 - +2) ja CAM-ICU-negatiivisuus vahvistetaan. Satunnaistamisen on tapahduttava 24 tunnin kuluessa siitä, kun potilas ensimmäisen kerran tulee arvioitavaksi, eikä myöhemmin kuin 120 tunnin (5 päivän) kuluessa tehohoitoon otosta. Potilaat, jotka ovat CAM-ICU-positiivisia, eivät ole oikeutettuja satunnaistamiseen. Potilaat, jotka eivät tule arvioitaviksi 120 tunnin kuluessa tehohoitoon otosta, eivät ole oikeutettuja. Allokaatiota hallitaan turvallisen verkkopohjaisen automaattisen satunnaistamismoduulin (REDCap) avulla, joka sijaitsee Hospital Británicon palvelimella. Allokaation peittämisen varmistamiseksi sekvenssin luo riippumaton tilastotieteilijä käyttäen satunnaiskokoisia permutoidun lohkoja, ja se ladataan järjestelmään. Määritys paljastetaan tutkijalle vasta sen jälkeen, kun osallistujan perustietotiedot on syötetty järjestelmään.

INTERVENTIOPROTOKOLLA Protokolla koostuu musiikkisessioista, jotka on ajoitettu kahdesti päivässä kahdessa ennalta määritellyssä aikavälissä (aamu: 08:00-12:00; iltapäivä: 14:00-20:00) mahdollistaen kontrolloidun toteutuksen häiritsemättä tehohoitohoitotoimia. Jokainen kesto on vähintään 30 minuuttia jopa 7 päivää satunnaistamisen jälkeen, ja ensimmäinen sessio aloitetaan ihanteellisesti 2 tunnin (enintään 4 tunnin) kuluessa satunnaistamisesta, mikäli kliiniset esteet tai toimenpiteet eivät viivästytä. Kaikki protokolloidut istunnot toteutetaan yksinomaan tutkimuksessa tarjottujen MP3-soittimien ja korvien ympärille asennettavien kuulokkeiden avulla teknisen standardoinnin varmistamiseksi. Protokolloidun istuntojen ulkopuolella osallistujat voivat kuunnella lisämusiikkia joko tutkimusvälineillä tai henkilökohtaisilla laitteilla, lähteen ja minuuttien tallentamisen erikseen. Tutkimushenkilökunta suorittaa visuaalisen tarkastuksen 15 minuutin kuluttua jokaisesta istunnosta protokollan noudattamisen tukemiseksi. Istunnot voivat päättyä ennen 30 minuuttia, jos delirium kehittyy (esim. levottomuus) tai osallistujan pyynnöstä. Tutkimushenkilökunta varmistaa, että äänenvoimakkuus on mukava eikä liian kova (noin vastaava normaalia keskustelua, 60-70 dB). Kuulokkeet ja MP3-soittimet puhdistetaan/desinfioidaan instituution tartuntatautilta suojautumisen standardien mukaisesti potilaiden välillä. Musiikin kokonaisaltistusminuutit kirjataan päivittäin. Rentouttavan musiikin ryhmässä kaikki kuuntelu, joka ei ole yhdenmukainen määrätyn rentouttavan musiikin intervention kanssa, kirjataan protokollapoikkeamaksi ("kontaminaatio") minuutteineen. Personoitu musiikki (MP): Soittolistat kootaan perustuen osallistujan aiempiin musiikkimieltymyksiin (kappaleet ladataan tutkimuksen MP3-soittimeen) ja niiden tavoitteena on herättää positiivisia tunteita. Rentouttava musiikki (MR): Standardoidut soittolistat sisältävät hitaatempoisia (60-80 bpm) instrumentaalisia kappaleita ilman sanoja. Intervention toteutus ja päivittäinen lopputuloksen arviointi lopetetaan aikaisintana päivänä 7, dokumentoidun tehohoitosiirtoilmoituksen, kuoleman tai suostumuksen peruutuksen yhteydessä.

KONTROLLIRYHMÄ JA HOITOSTANDARDI Kontrolliryhmä saa instituution standardoidun delirioehkäisyhoidon (ABCDEF-paketti). Tärkeää on, että tämä hoitostandardi tarjotaan kaikille tutkimuksen osallistujille ryhmämäärityksestä riippumatta. Vertailun eheyden säilyttämiseksi kontrolliosallistujia ja heidän perheitään pyydetään välttämään musiikkilaitteiden käyttöä kiinteän 7 päivän tutkimusikkunan aikana; musiikkia ei kuitenkaan aktiivisesti kielletä, jos potilas pyytää sitä tai käyttää henkilökohtaisia laitteita. Kaikki tällainen altistus kirjataan protokollapoikkeamaksi ("kontaminaatio"), mukaan lukien kesto (minuutit) ja altistuksen tyyppi. Televisio tai puheradiot (esim. uutiset, podcastit) ovat sallittuja osana tavanomaista hoitoa.

SOKEUTUS JA ARVIOINTI Deliriumin arviointi suoritetaan päivittäin sokoutuneen tutkijan toimesta, joka ei tiedä ryhmämääritystä. Arviointi yhdistää suoran havainnoinnin CAM-ICU:lla ja strukturoidun hoitomerkintöjen tarkastelun edellisen 24 tunnin ajalta käyttäen ennalta määriteltyä deliriumin karttatarkastelualgoritmia (Chart Review -menetelmä). Rutiininomainen sokoutunut arviointi suoritetaan päivittäin kello 12:00 (±2 tuntia). Mikä tahansa positiivinen arviointi (henkilökohtainen CAM-ICU tai Chart Review) luokittelee kyseisen kalenteripäivän deliriumpäiväksi (ei-vapaapäiväksi). Väärän luokittelun vähentämiseksi sedatiivien/analgeettien vuoksi CAM-ICU-arviointi lykätään vähintään 2 tunniksi sedatiivin/analgeetin boluksen tai jatkuvan infuusion keskeyttämisen jälkeen.

PÄÄTARKOITUS (OPERATIIVINEN MÄÄRITELMÄ) Päätarkoitus on elossa olevat ja delirio- ja komavapaat päivät (DCFDs; alue 0-7) kiinteässä 7 päivän ikkunassa, joka alkaa satunnaistamisen kalenteripäivänä (päivä 1). Komapäivät määritellään RASS -3, -4 tai -5 ja niitä pidetään ei-vapaapäivinä (CAM-ICU:a ei suoriteta komapäivinä). Jos osallistuja saa lääketieteellisen kotiutusilmoituksen (siirtoilmoituksen) tehohoidosta ennen päivää 7, jäljellä olevat päivät katsotaan vapaapäiviksi (riippumatta fyysisistä kotiutusviiveistä); jos kuolema tapahtuu ennen päivää 7, jäljellä olevat päivät katsotaan ei-vapaapäiviksi.

TÄRKEIMMÄT TOISSIJASET TARKOITUSMÄÄRITELMÄT Vaikka täydelliset toissijaiset lopputulokset on lueteltu tietyn tietokentän kohdassa, seuraava operatiivinen määritelmä on määritelty erottamaan se päätarkoituslogiikasta: Tehohoidon pituus (ICU LOS): Määritellään tehohoitoon otosta fyysisen kotiutuksen (todellinen siirto pois tehohoidosta) asti. Toisin kuin päätarkoitus (DCFDs), joka käyttää dokumentoitua lääketieteellistä siirtoilmoitusta tehohoidon kotiutuksen määrittämiseen tarkoituksen ratkaisemiseksi (riippumatta fyysisistä kotiutusviiveistä), ICU LOS kuvaa tehohoitovuosipaikkojen kokonaiskeston, mukaan lukien hallinnolliset viiveet, heijastamaan resurssien käyttöä.

OTOSKOON ARVIOINTI Yhteensä 330 osallistujaa on suunniteltu (1:1:1 allokaatio; 110 per ryhmä). Otoskoko määriteltiin varmistamaan riittävä teho päätarkoituksen vahvistavalle tavoitteelle hierarkkisen portinvartijastrategian alla, olettaen vähimmäiskliinisesti merkittävä ero 1 päivä päätarkoituksessa (DCFDs) yhteisellä keskihajonnalla 2,5 päivää ja kaksisuuntaisella alfalla 0,05 käyttäen asymptoottista normaalilähestymistapaa konservatiivisena viitteenä. Ennalta määritelty ensisijainen vahvistava vertailu on Yhdistetty musiikki (MP+MR; n=220) vs. Kontrolli (n=110), tarjoten >90 % tehon näillä oletuksilla. Teoreettinen viitekoko 1:1 vertailulle on noin n≈99 per ryhmä 80 % tehon saavuttamiseksi (relevantti MP vs MR 1 päivän eron havaitsemiseksi). Lopullinen suunniteltu koko (110 per ryhmä) sisältää 10 % lisäyksen teoreettiseen viitteeseen verrattuna puuttuvien tietojen huomioon ottamiseksi 7 päivän arviointiaikana ja ITT-tehon säilyttämiseksi. Koska DCFDs on diskreetti ja rajoitettu (0-7) ja vahvistava testi on ei-parametrinen (Mann-Whitney U), normaalilähestymistavan koon määrittäminen katsotaan konservatiiviseksi; tarvittaessa simulaatiopohjainen tarkistus uskottavien DCFDs-jakaumien alla voidaan suorittaa sisäisenä robustisuusarviointina.

TILASTOLLINEN ANALYSSISUUNNITELMA JA PORTINVARTIJASTRATEGIA Päätanalyysi noudattaa intention-to-treat (ITT) -periaatetta. Päätarkoitus (DCFDs, 0-7) verrataan käyttäen kaksisuuntaista Mann-Whitney U -testiä (Wilcoxon rank-sum). Tulokset raportoidaan mediaaneina [IQR]. Vaikutuksen suuruus raportoidaan käyttäen Hodges-Lehmann -siirtoarviointia 95 % luottamusvälillä, ja todennäköisyysmittari (esim. Cliffin delta tai vastaava estimaattori) tarjotaan kliinisen tulkinnan helpottamiseksi. Globaalin tyypin I virheenopeuden hallitsemiseksi ja kliinisten kysymysten käsittelemiseksi ennalta määritellyssä prioriteettijärjestyksessä käytetään hierarkkista portinvartijastrategiaa (kaksisuuntainen alfa=0,05): Vaihe 1 (Vahvistava): Yhdistetty musiikki (MP + MR) vs. Kontrolli DCFDs:lle. Vaihe 2 (Tärkeä toissijainen, portinvartijastrategian alla): Suoritetaan vain, jos Vaihe 1 on tilastollisesti merkitsevä (p<0,05); MP vs MR DCFDs:lle käyttäen samaa kaksisuuntaista Mann-Whitney U -testiä (alfa=0,05). Herkkyys- ja yhdenmukaisuusanalyysit on määritelty ennalta. Koska Mann-Whitney on sääntelemätön, herkkyysanalyysi käyttäen robustia regressiota (tai kvantiiliregressiota) mukauttaa ennalta määritellyt perustekovariaatit (ikä, APACHE II ja perusinvasiivinen mekaaninen hengitystuki) vahvistaakseen robustisuuden satunnaisille perustasapainon häiriöille; kuitenkin sääntelemätön Mann-Whitney -testi pysyy ensisijaisena perustana vahvistaville johtopäätöksille. Riippumatta portinvartijastrategian tuloksesta, yksittäiset vertailut (MP vs Kontrolli ja MR vs Kontrolli) raportoidaan kuvaavasti pistearvioineen ja 95 % luottamusväleineen yhdenmukaisuusanalyysienä. Toissijaisia lopputuloksia tulkitaan tutkivina, lukuun ottamatta kahta keskeistä tukilopputulosta (deliriumin esiintyvyys ja deliriumpäivät), joille sovelletaan Holm-Bonferroni-säätöä kyseisessä ennalta määritellyssä perheessä (perheviisas alfa=0,05); tukilopputulokset eivät määritä vahvistavia johtopäätöksiä.

PUUTTUVAT TIEDOT Ennakolta toteutettavat toimenpiteet (päivittäinen seuranta, eCRF-hälytykset ja redundanssi karttatarkastelun kautta) toteutetaan a priori tavoitteena pitää puuttuvuus alle 5 %. Puuttuvien tietojen käsittely DCFDs:lle on määritelty ennalta ja noudattaa tarkoituksen operatiivista määritelmää. Päivät, joilla RASS ≤ -3, luokitellaan koomaksi (ei-vapaapäivät) ilman CAM-ICU:ta vaatimatta. Arvioitaville päiville (RASS ≥ -2) puuttuvalla CAM-ICU:lla ensisijainen ITT-analyysi käyttää ketjutettujen yhtälöiden monikertaista imputaatiota (MICE) pitkittäisellä monitasoisella lähestymistavalla (mukaan lukien subjektitason satunnaisvaikutus), tuottaen m ≥ 20 imputoitua tietojoukkoa. Ennustajat sisältävät perustemuuttujat (esim. ikä, APACHE II, perusinvasiivinen mekaaninen hengitystuki), saatavilla olevat päivittäiset mittaukset (esim. RASS, sedaati annos) ja edellisen päivän tilan. DCFDs johdetaan jokaisessa imputoidussa tietojoukossa ja yhdistetään käyttäen Rubinin sääntöjä. Herkkyysanalyysit sisältävät täydellisen tapauksen analyysin, jos kokonaispuuttuvuus on <5 %, ja konservatiivisen pahin mahdollinen -skenaarion imputoimalla kaikki puuttuvat arvioitavat päivät ei-vapaiksi (deliriumpositiivisiksi).

ALARYHMÄ- JA TUTKIVAT ANALYYSIT Ennalta määritelty alaryhmäanalyysi arvioi hoidon vaikutuksen heterogeenisuutta perusinvasiivista mekaanista hengitystukea (IMV) saavissa osallistujissa käyttäen Ryhmä × Perus-IMV -interaktiotermiä, joka on mukautettu APACHE II:lla. Tapahtuma-ajan lopputuloksille hengityskonehoidossa olevissa osallistujissa (aika onnistuneeseen ekstubaatioon), kuolemaa käsitellään kilpailevana riskinä; ensisijainen analyysi käyttää Fine-Gray -kilpailevien riskien mallia (subjakauman riskisuhde, sHR), syykohtaisella Cox-mallilla herkkyysanalyysinä. Ennalta määritelty maamerkkisensitiivisyysanalyysi 4 tunnin kuluttua satunnaistamisesta suoritetaan rajoittuen osallistujiin, jotka pysyvät mekaanisessa hengitystuessa tuolloin; lisämaamerkkikynnysarvoja 2 ja 6 tunnin välillä arvioidaan herkkyysanalyysienä. Hengityskonevapaat päivät 28 päivässä (VFD-28) verrataan käyttäen Mann-Whitney U -testiä sen komposiittijakauman vuoksi. Tutkiva annos-vasteanalyysi arvioi yhteyttä kokonaismusiikkiminuuttien (jatkuva) ja DCFDs:n välillä interventioryhmissä käyttäen robustia regressiota (tai kvantiiliregressiota), mukauttaen perusvaikeusasteen (APACHE II) ja sedaatiovyhykkeen indikaattorin (esim. keskimääräinen RASS), tunnistaen mahdolliset sekoittavat tekijät sairauden vaikeusasteen ja käänteisen kausaliteetin vuoksi; tuloksia tulkitaan tutkivina.