Klinická aplikace poslechu hudby k prevenci deliria na jednotce intenzivní péče (CALM-ICU)

PŘEDMĚT A ODŮVODNĚNÍ Delirium je běžná forma akutní mozkové dysfunkce na jednotce intenzivní péče (JIP), která postihuje významný podíl starších kriticky nemocných dospělých, včetně těch, kteří podstupují invazivní mechanickou ventilaci.
Je nezávisle spojeno se zvýšenou mortalitou, dlouhodobým kognitivním postižením a vyššími náklady na zdravotní péči.
Současné farmakologické strategie prevence deliria mají omezenou účinnost; v důsledku toho klinické směrnice doporučují vícesložkové nefarmakologické intervence.
Tato studie si klade za cíl vyhodnotit klinickou účinnost strukturované intervence poslechu hudby jako preventivní strategie u starších pacientů na JIP.

DESIGN STUDIE A PROSTŘEDÍ Tato studie je jednocentrická, prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná studie se třemi paralelními skupinami, prováděná na smíšené interně-chirurgické jednotce intenzivní péče (27 lůžek) v Hospital Británico de Buenos Aires v Argentině.

NÁBOR A RANDOMIZACE Pacienti přijatí na JIP jsou denně prověřováni.
Pro zajištění zařazení pacientů ve vysoké závažnosti stavu (včetně těch podstupujících invazivní mechanickou ventilaci) pokračuje prověřování, dokud se pacient nestane hodnotitelným.
Okno pro nábor se otevírá během prvních 24 hodin poté, co pacient poprvé dosáhne adekvátní úrovně vědomí (RASS -2 až +2) a je potvrzen jako CAM-ICU negativní.
Randomizace musí proběhnout do 24 hodin od okamžiku, kdy se pacient poprvé stane hodnotitelným, a nejpozději do 120 hodin (5 dnů) od přijetí na JIP.
Pacienti, kteří jsou CAM-ICU pozitivní, nejsou způsobilí pro randomizaci.
Pacienti, kteří se nestanou hodnotitelnými do 120 hodin od přijetí na JIP, nejsou způsobilí.
Přidělení je řízeno pomocí zabezpečeného webového automatizovaného randomizačního modulu (REDCap) hostovaného na serveru Hospital Británico.
Pro zajištění utajení alokace je sekvence generována nezávislým statistikem pomocí permutovaných bloků náhodných velikostí a načtena do systému.
Přiřazení je výzkumníkovi odhaleno až poté, co jsou do systému zadána vstupní data účastníka.

INTERVENČNÍ PROTOKOL Protokol se skládá z hudebních sezení naplánovaných dvakrát denně ve dvou předem stanovených časových oknech (Ráno: 08:00-12:00; Odpoledne: 14:00-20:00), aby bylo umožněno řízené podání bez narušení péče na JIP.
Každé sezení trvá alespoň 30 minut až po dobu 7 dnů po randomizaci, a první sezení je ideálně zahájeno do 2 hodin (maximálně 4 hodin) po randomizaci, pokud to není klinicky kontraindikováno nebo zpožděno procedurami.
Všechna protokolizovaná sezení jsou podávána výhradně pomocí MP3 přehrávačů poskytnutých studií a okolouchových sluchátek, aby byla zajištěna technická standardizace.
Mimo protokolizovaná sezení mohou účastníci poslouchat další hudbu pomocí buď studijního vybavení, nebo osobních zařízení, přičemž zdroj a minuty jsou zaznamenány samostatně.
Výzkumný personál provádí vizuální kontrolu 15 minut po začátku každého sezení pro podporu věrnosti protokolu.
Sezení mohou být ukončena před uplynutím 30 minut, pokud se rozvine delirium (např. agitovanost) nebo na žádost účastníka.
Studijní personál zajišťuje, aby hlasitost byla pohodlná a nepřiměřeně hlasitá (přibližně ekvivalentní normální konverzaci, 60-70 dB).
Sluchátka a MP3 přehrávače procházejí čištěním/dezinfekcí podle standardů institucionální kontroly infekce mezi pacienty.
Minuty celkové expozice hudbě jsou zaznamenávány denně.
Ve větvi Relaxační hudba je jakýkoli poslech, který není v souladu s přiřazenou intervencí relaxační hudby, zaznamenán jako odchylka od protokolu („kontaminace“) s dokumentovanými minutami.
Personalizovaná hudba (MP): Playlisty jsou sestavovány na základě předchozích hudebních preferencí účastníka (skladby poskytnuté pro nahrání na studijní MP3 přehrávač) a mají za cíl vyvolat pozitivní emoce.
Relaxační hudba (MR): Standardizované playlisty obsahují instrumentální skladby s pomalým tempem (60-80 bpm) bez textu.
Podávání intervence a denní hodnocení výsledků končí v nejbližším z těchto okamžiků: den 7, zaznamenaný příkaz k převodu z JIP, úmrtí nebo odvolání souhlasu.

KONTROLNÍ SKUPINA A STANDARD PÉČE Kontrolní větev dostává institucionální standard péče pro prevenci deliria (ABCDEF Bundle).
Důležité je, že tento standard péče je poskytován všem účastníkům studie bez ohledu na přiřazení do skupiny.
Pro zachování integrity srovnání jsou kontrolní účastníci a rodiny požádáni, aby se během pevného 7denního studijního okna vyhýbali používání hudebních zařízení; nicméně hudba není aktivně zakazována, pokud ji pacient požaduje nebo používá osobní zařízení.
Každá taková expozice je zaznamenána jako odchylka od protokolu („kontaminace“), včetně délky trvání (minuty) a typu expozice.
Televize nebo rozhlas s mluveným slovem (např. zprávy, podcasty) jsou povoleny jako součást běžné péče.

SLEPÉ HODNOCENÍ A HODNOCENÍ Hodnocení deliria je prováděno denně slepým výzkumníkem, který nezná přiřazení do skupiny.
Hodnocení integruje přímé pozorování pomocí CAM-ICU a strukturovanou revizi záznamů v dokumentaci od sester za předchozích 24 hodin pomocí předem definovaného algoritmu pro revizi záznamů o deliriu (metoda Chart Review).
Rutinní slepé hodnocení je prováděno denně ve 12:00 (±2 hodiny).
Jakékoli pozitivní hodnocení (osobní CAM-ICU nebo Chart Review) klasifikuje daný kalendářní den jako den s deliriem (nevolný den).
Pro snížení chybné klasifikace v důsledku sedativ/analgetik je hodnocení CAM-ICU odloženo nejméně o 2 hodiny po bolusu sedativa/analgetika nebo po ukončení kontinuální infuze.

PRIMÁRNÍ KONCOVÝ BOD (OPERACIONALIZOVANÁ DEFINICE) Primárním koncovým bodem jsou Dny naživu a bez deliria a kómatu (DCFDs; rozsah 0-7) v pevném 7denním okně začínajícím kalendářním dnem randomizace (den 1).
Dny v kómatu jsou definovány jako RASS -3, -4 nebo -5 a jsou považovány za nevolné dny (CAM-ICU se v dnech kómatu neprovádí).
Pokud účastník obdrží lékařský příkaz k propuštění (příkaz k převodu) z JIP před dnem 7, zbývající dny jsou považovány za volné dny (bez ohledu na zpoždění fyzického propuštění); pokud dojde k úmrtí před dnem 7, zbývající dny jsou považovány za nevolné dny.

DEFINICE KLÍČOVÝCH SEKUNDÁRNÍCH KONCOVÝCH BODŮ Zatímco úplné sekundární výsledky jsou uvedeny v konkrétních datových polích, je specifikována následující operacionalizovaná definice, aby se odlišila od logiky primárního koncového bodu: Délka pobytu na JIP (ICU LOS): Definována jako doba od přijetí na JIP až do fyzického propuštění z jednotky (skutečný převod z JIP).
Na rozdíl od primárního koncového bodu (DCFDs), který používá dokumentovaný lékařský příkaz k převodu k definici propuštění z JIP pro rozhodování o koncovém bodu (bez ohledu na zpoždění fyzického propuštění), ICU LOS zachycuje celkovou dobu obsazenosti lůžka na JIP, včetně administrativních zpoždění, aby odrážela využití zdrojů.

HODNOCENÍ VELIKOSTI VZORKU Plánuje se celkem 330 účastníků (alokace 1:1:1; 110 na větev).
Velikost vzorku byla definována tak, aby zajistila dostatečnou sílu pro primární konfirmační cíl v rámci hierarchické strategie gatekeeping, za předpokladu minimálního klinicky relevantního rozdílu 1 den v primárním koncovém bodu (DCFDs) se společnou směrodatnou odchylkou 2,5 dne a oboustranným alfa 0,05, s použitím asymptotické normální aproximace jako konzervativní reference.
Předem specifikované primární konfirmační srovnání je Kombinovaná hudba (MP+MR; n=220) versus Kontrola (n=110), což poskytuje >90% sílu za těchto předpokladů.
Teoretická referenční velikost pro srovnání 1:1 je přibližně n≈99 na skupinu pro 80% sílu (relevantní pro MP vs MR pro detekci rozdílu 1 den).
Konečná plánovaná velikost (110 na větev) zahrnuje 10% nárůst oproti teoretické referenci, aby se zohlednila chybějící data v rámci 7denního hodnotícího okna a zachovala se ITT síla.
Protože DCFDs je diskrétní a ohraničený (0-7) a konfirmační test je neparametrický (Mann-Whitneyho U), je velikost založená na normální aproximaci považována za konzervativní; kde je to vhodné, může být provedena kontrola založená na simulaci za plausibilních distribucí DCFDs jako interní posouzení robustnosti.

PLAN STATISTICKÉ ANALÝZY A GATEKEEPING Primární analýza se řídí principem Intention-to-Treat (ITT).
Primární koncový bod (DCFDs, 0-7) bude porovnán pomocí oboustranného Mann-Whitneyho U testu (Wilcoxonův rank-sum).
Výsledky budou hlášeny jako mediány [IQR].
Velikost efektu bude hlášena pomocí Hodges-Lehmannova odhadu posunu s 95% intervaly spolehlivosti a bude poskytnuta míra pravděpodobnosti superiority (např. Cliffovo delta nebo ekvivalentní odhad) pro usnadnění klinické interpretace.
Pro kontrolu globální chyby typu I a řešení klinických otázek v předem stanoveném pořadí priority je použita hierarchická strategie gatekeeping (oboustranné alfa=0,05):
Krok 1 (Konfirmační): Kombinovaná hudba (MP + MR) versus Kontrola pro DCFDs.
Krok 2 (Klíčový sekundární, pod gatekeepingem): Proveden pouze pokud je Krok 1 statisticky významný (p<0,05);
MP versus MR pro DCFDs, pomocí stejného oboustranného Mann-Whitneyho U testu (alfa=0,05).
Citlivostní a konzistenční analýzy jsou předem specifikovány.
Protože Mann-Whitney je neadjustovaný, citlivostní analýza pomocí robustní regrese (nebo kvantilové regrese) bude adjustovat na předem specifikované vstupní kovariáty (věk, APACHE II a vstupní invazivní mechanickou ventilaci) pro potvrzení robustnosti vůči náhodným nerovnováhám na vstupu; nicméně neadjustovaný Mann-Whitneyho test zůstává primárním základem pro konfirmační závěry.
Nezávisle na výsledku gatekeepingu budou jednotlivá srovnání (MP vs Kontrola a MR vs Kontrola) popsána deskriptivně s bodovými odhady a 95% intervaly spolehlivosti jako konzistenční analýzy.
Sekundární výsledky budou interpretovány jako exploratorní, s výjimkou dvou klíčových podpůrných koncových bodů (incidence deliria a dny s deliriem), pro které bude v rámci této předem definované rodiny aplikována Holm-Bonferroniho adjustace (rodinové alfa=0,05);
podpůrné koncové body neurčují konfirmační závěry.

CHYBĚJÍCÍ DATA Proaktivní postupy (denní monitorování, upozornění eCRF a redundance prostřednictvím revize záznamů) jsou implementovány a priori s cílem udržet míru chybějících dat pod 5%.
Zpracování chybějících dat pro DCFDs je předem specifikováno a řídí se operacionalizovanou definicí koncového bodu.
Dny s RASS ≤ -3 jsou klasifikovány jako kóma (nevolné dny) bez nutnosti CAM-ICU.
Pro hodnotitelné dny (RASS ≥ -2) s chybějícím CAM-ICU používá primární ITT analýza Vícenásobnou imputaci pomocí řetězových rovnic (MICE) s longitudinálním víceúrovňovým přístupem (včetně náhodného efektu na úrovni subjektu), generující m ≥ 20 imputovaných datových sad.
Prediktory zahrnují vstupní proměnné (např. věk, APACHE II, vstupní invazivní mechanická ventilace), dostupné denní měření (např. RASS, dávka sedace) a stav z předchozího dne.
DCFDs je odvozen v rámci každé imputované datové sady a kombinován pomocí Rubinových pravidel.
Citlivostní analýzy zahrnují analýzu kompletních případů, pokud je celková míra chybějících dat <5%, a konzervativní scénář nejhoršího případu imputující všechny chybějící hodnotitelné dny jako nevolné (delirium pozitivní).

PODSKUPINOVÉ A EXPLORATORNÍ ANALÝZY Předem specifikovaná podskupinová analýza hodnotí heterogenitu léčebného účinku u účastníků podstupujících invazivní mechanickou ventilaci (IMV) na vstupu pomocí interakčního členu Skupina × Vstupní IMV adjustovaného podle APACHE II.
Pro časové výsledky u ventilovaných účastníků (čas do úspěšné extubace) je úmrtí považováno za konkurenční riziko; primární analýza používá Fine-Grayův model konkurenčních rizik (poměr rizik subdistribuce, sHR), s cause-specific Coxovým modelem jako citlivostní analýzou.
Bude provedena předem specifikovaná citlivostní analýza v landmarku 4 hodiny po randomizaci, omezená na účastníky, kteří v té době zůstávají mechanicky ventilováni; další landmark prahy mezi 2 a 6 hodinami budou vyhodnoceny jako citlivostní analýzy.
Dny bez ventilátoru do 28 dnů (VFD-28) budou porovnány pomocí Mann-Whitneyho U testu kvůli jeho kompozitní distribuci.
Exploratorní analýza dávka-odpověď bude hodnotit asociaci mezi celkovými minutami hudby (spojitá) a DCFDs v rámci intervenčních větví pomocí robustní regrese (nebo kvantilové regrese), adjustované na vstupní závažnost (APACHE II) a indikátor hloubky sedace (např. průměrný RASS), s uznáním potenciálního zkreslení závažností onemocnění a zpětné kauzality; výsledky budou interpretovány jako exploratorní.