Aplicación Clínica de Escuchar Música para Prevenir el Delirio en la Unidad de Cuidados Intensivos (CALM-ICU)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN El delirio es una forma prevalente de disfunción cerebral aguda en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), que afecta a una proporción significativa de adultos críticos mayores, incluidos aquellos que reciben ventilación mecánica invasiva. Se asocia independientemente con mayor mortalidad, deterioro cognitivo a largo plazo y mayores costos sanitarios. Las estrategias farmacológicas actuales para la prevención del delirio tienen una eficacia limitada; en consecuencia, las guías clínicas recomiendan intervenciones no farmacológicas multicomponente. Este estudio tiene como objetivo evaluar la efectividad clínica de una intervención estructurada de escucha de música como estrategia preventiva en pacientes mayores de la UCI.

DISEÑO DEL ESTUDIO Y ENTORNO Este estudio es un ensayo controlado, aleatorizado, prospectivo, de centro único con tres grupos paralelos, realizado en la Unidad de Cuidados Intensivos médico-quirúrgica mixta (27 camas) del Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina.

RECLUTAMIENTO Y ALEATORIZACIÓN Los pacientes ingresados en la UCI son evaluados diariamente. Para garantizar la inclusión de pacientes de alta gravedad (incluidos aquellos que reciben ventilación mecánica invasiva), la evaluación continúa hasta que el paciente se vuelve evaluable. La ventana de reclutamiento se abre durante las primeras 24 horas después de que el paciente alcanza por primera vez un nivel de conciencia adecuado (RASS -2 a +2) y se confirma negativo por CAM-ICU. La aleatorización debe ocurrir dentro de las 24 horas posteriores a que el paciente se vuelve evaluable por primera vez y a más tardar 120 horas (5 días) desde el ingreso a la UCI. Los pacientes que son positivos por CAM-ICU no son elegibles para la aleatorización. Los pacientes que no se vuelven evaluables dentro de las 120 horas del ingreso a la UCI no son elegibles. La asignación se gestiona a través de un módulo de aleatorización automatizado seguro basado en web (REDCap) alojado en el servidor del Hospital Británico. Para garantizar la ocultación de la asignación, la secuencia es generada por un estadístico independiente utilizando bloques permutados de tamaños aleatorios y cargada en el sistema. La asignación se revela al investigador solo después de que los datos basales del participante se han ingresado en el sistema.

PROTOCOLO DE INTERVENCIÓN El protocolo consiste en sesiones de música programadas dos veces al día en dos ventanas de tiempo predefinidas (Mañana: 08:00-12:00; Tarde: 14:00-20:00) para permitir una administración controlada sin interferir con la atención en la UCI. Cada sesión dura al menos 30 minutos durante hasta 7 días después de la aleatorización, y la primera sesión se inicia idealmente dentro de las 2 horas (máximo 4 horas) después de la aleatorización, a menos que esté clínicamente contraindicada o retrasada por procedimientos. Todas las sesiones protocolizadas se administran exclusivamente utilizando reproductores MP3 y auriculares circumaurales proporcionados por el estudio para garantizar la estandarización técnica. Fuera de las sesiones protocolizadas, los participantes pueden escuchar música adicional utilizando el equipo del estudio o dispositivos personales, registrándose por separado la fuente y los minutos. El personal de investigación realiza una verificación visual a los 15 minutos de cada sesión para apoyar la fidelidad del protocolo. Las sesiones pueden terminar antes de los 30 minutos si se desarrolla delirio (por ejemplo, agitación) o a solicitud del participante. El personal del estudio se asegura de que el volumen sea cómodo y no excesivamente alto (aproximadamente equivalente a una conversación normal, 60-70 dB). Los auriculares y reproductores MP3 se someten a limpieza/desinfección según los estándares de Control de Infecciones institucionales entre pacientes. Los minutos de exposición total a la música se registran diariamente. En el brazo de Música Relajante, cualquier escucha que no sea consistente con la intervención asignada de música relajante se registra como una desviación del protocolo ("contaminación"), documentándose los minutos. Música Personalizada (MP): Las listas de reproducción se curan en función de las preferencias musicales previas del participante (canciones proporcionadas para cargar en el reproductor MP3 del estudio) y tienen como objetivo evocar emociones positivas. Música Relajante (MR): Las listas de reproducción estandarizadas presentan pistas instrumentales de tempo lento (60-80 bpm) sin letra. La administración de la intervención y la evaluación diaria de resultados cesan en el más temprano del día 7, la orden documentada de transferencia de la UCI, la muerte o la retirada del consentimiento.

GRUPO CONTROL Y ESTÁNDAR DE CUIDADO El brazo Control recibe el estándar de cuidado institucional para la prevención del delirio (Paquete ABCDEF). Es importante destacar que este estándar de cuidado se proporciona a todos los participantes del estudio independientemente de la asignación de grupo. Para preservar la integridad de la comparación, se solicita a los participantes del Control y a sus familias que eviten usar dispositivos de música durante la ventana de estudio fija de 7 días; sin embargo, la música no está activamente prohibida si el paciente la solicita o utiliza equipo personal. Cualquier exposición de este tipo se registra como una desviación del protocolo ("contaminación"), incluyendo la duración (minutos) y el tipo de exposición. La televisión o la radio de palabra hablada (por ejemplo, noticias, podcasts) están permitidas como parte del cuidado habitual.

ENMASCARAMIENTO Y EVALUACIÓN La evaluación del delirio se realiza diariamente por un investigador enmascarado que desconoce la asignación de grupo. La evaluación integra la observación directa utilizando CAM-ICU y una revisión estructurada de las notas de enfermería de las 24 horas anteriores utilizando un algoritmo predefinido de revisión de historias clínicas para delirio (método de Revisión de Historias Clínicas). La evaluación rutinaria enmascarada se realiza diariamente a las 12:00 (±2 horas). Cualquier evaluación positiva (CAM-ICU en persona o Revisión de Historias Clínicas) clasifica ese día calendario como un día con delirio (día no libre). Para reducir la clasificación errónea debido a sedantes/analgésicos, la evaluación CAM-ICU se difiere hasta al menos 2 horas después de un bolo de sedante/analgésico o la interrupción de una infusión continua.

CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL (DEFINICIÓN OPERACIONAL) El criterio de valoración principal es Días Vivos y Libres de Delirio y Coma (DCFDs; rango 0-7) en una ventana fija de 7 días que comienza en el día calendario de la aleatorización (día 1). Los días de coma se definen como RASS -3, -4 o -5 y se consideran días no libres (CAM-ICU no se realiza en días de coma). Si un participante recibe una orden de alta médica (orden de transferencia) de la UCI antes del día 7, los días restantes se consideran días libres (independientemente de los retrasos en el alta física); si ocurre la muerte antes del día 7, los días restantes se consideran días no libres.

DEFINICIONES DE CRITERIOS DE VALORACIÓN SECUNDARIOS CLAVE Si bien los resultados secundarios completos se enumeran en los campos de datos específicos, se especifica la siguiente definición operacional para distinguirla de la lógica del criterio de valoración principal: Duración de la Estancia en la UCI (ICU LOS): Se define como la duración desde el ingreso a la UCI hasta el alta física de la unidad (transferencia real fuera de la UCI). A diferencia del criterio de valoración principal (DCFDs), que utiliza la orden médica documentada de transferencia para definir el alta de la UCI para la adjudicación del criterio de valoración (independientemente de los retrasos en el alta física), la ICU LOS captura la duración total de ocupación de cama en la UCI, incluyendo retrasos administrativos, para reflejar la utilización de recursos.

EVALUACIÓN DEL TAMAÑO MUESTRAL Se planea un total de 330 participantes (asignación 1:1:1; 110 por brazo). El tamaño muestral se definió para garantizar un poder adecuado para el objetivo confirmatorio principal bajo una estrategia jerárquica de control de puertas, asumiendo una diferencia clínicamente relevante mínima de 1 día en el criterio de valoración principal (DCFDs) con una desviación estándar común de 2,5 días y un alfa bilateral de 0,05, utilizando una aproximación normal asintótica como referencia conservadora. La comparación confirmatoria principal preespecificada es Música Combinada (MP+MR; n=220) versus Control (n=110), proporcionando >90% de poder bajo estos supuestos. El tamaño de referencia teórico para una comparación 1:1 es aproximadamente n≈99 por grupo para un 80% de poder (relevante para MP vs MR para detectar una diferencia de 1 día). El tamaño final planeado (110 por brazo) incluye un aumento del 10% sobre la referencia teórica para tener en cuenta los datos faltantes dentro de la ventana de evaluación de 7 días y preservar el poder de ITT. Debido a que DCFDs es discreto y acotado (0-7) y la prueba confirmatoria es no paramétrica (U de Mann-Whitney), el dimensionamiento por aproximación normal se considera conservador; cuando sea apropiado, puede realizarse una verificación basada en simulación bajo distribuciones plausibles de DCFDs como una evaluación interna de robustez.

PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO Y CONTROL DE PUERTAS El análisis principal sigue el principio de Intención de Tratar (ITT). El criterio de valoración principal (DCFDs, 0-7) se comparará utilizando una prueba U de Mann-Whitney bilateral (suma de rangos de Wilcoxon). Los resultados se reportarán como medianas [IQR]. El tamaño del efecto se reportará utilizando la estimación de desplazamiento de Hodges-Lehmann con intervalos de confianza del 95%, y se proporcionará una medida de probabilidad de superioridad (por ejemplo, delta de Cliff o un estimador equivalente) para facilitar la interpretación clínica. Para controlar la tasa global de error tipo I y abordar las preguntas clínicas en un orden de prioridad preespecificado, se emplea una estrategia jerárquica de control de puertas (alfa bilateral=0,05): Paso 1 (Confirmatorio): Música Combinada (MP + MR) versus Control para DCFDs. Paso 2 (Secundario Clave, bajo control de puertas): Se realiza solo si el Paso 1 es estadísticamente significativo (p<0,05); MP versus MR para DCFDs, utilizando la misma prueba U de Mann-Whitney bilateral (alfa=0,05). Los análisis de sensibilidad y consistencia están preespecificados. Debido a que Mann-Whitney no está ajustado, un análisis de sensibilidad utilizando regresión robusta (o regresión cuantílica) ajustará por covariables basales preespecificadas (edad, APACHE II y ventilación mecánica invasiva basal) para confirmar la robustez ante desequilibrios basales aleatorios; sin embargo, la prueba U de Mann-Whitney no ajustada sigue siendo la base principal para las conclusiones confirmatorias. Independientemente del resultado del control de puertas, las comparaciones individuales (MP vs Control y MR vs Control) se reportarán descriptivamente con estimaciones puntuales e intervalos de confianza del 95% como análisis de consistencia. Los resultados secundarios se interpretarán como exploratorios, excepto dos criterios de valoración de apoyo clave (incidencia de delirio y días con delirio), para los cuales se aplicará el ajuste de Holm-Bonferroni dentro de esa familia predefinida (alfa familiar=0,05); los criterios de valoración de apoyo no determinan conclusiones confirmatorias.

DATOS FALTANTES Se implementan procedimientos proactivos (monitoreo diario, alertas eCRF y redundancia a través de revisión de historias clínicas) a priori con el objetivo de mantener la falta de datos por debajo del 5%. El manejo de datos faltantes para DCFDs está preespecificado y sigue la definición operacional del criterio de valoración. Los días con RASS ≤ -3 se clasifican como coma (días no libres) sin requerir CAM-ICU. Para días evaluables (RASS ≥ -2) con CAM-ICU faltante, el análisis ITT principal utiliza Imputación Múltiple por Ecuaciones Encadenadas (MICE) con un enfoque longitudinal multinivel (incluyendo un efecto aleatorio a nivel de sujeto), generando m ≥ 20 conjuntos de datos imputados. Los predictores incluyen variables basales (por ejemplo, edad, APACHE II, ventilación mecánica invasiva basal), medidas diarias disponibles (por ejemplo, RASS, dosis de sedación) y el estado del día anterior. DCFDs se deriva dentro de cada conjunto de datos imputado y se combina utilizando las reglas de Rubin. Los análisis de sensibilidad incluyen análisis de casos completos si la falta general de datos es <5% y un escenario conservador del peor caso imputando todos los días evaluables faltantes como no libres (positivos para delirio).

ANÁLISIS DE SUBGRUPOS Y EXPLORATORIOS Un análisis de subgrupos preespecificado evalúa la heterogeneidad del efecto del tratamiento en participantes que reciben ventilación mecánica invasiva (IMV) al inicio utilizando un término de interacción Grupo × IMV basal ajustado por APACHE II. Para resultados de tiempo hasta el evento en participantes ventilados (tiempo hasta la extubación exitosa), la muerte se trata como un riesgo competitivo; el análisis principal utiliza un modelo de riesgos competitivos de Fine-Gray (razón de riesgo de subdistribución, sHR), con un modelo de Cox de causa específica como análisis de sensibilidad. Se realizará un análisis de sensibilidad de punto de referencia preespecificado a las 4 horas después de la aleatorización, restringido a participantes que permanecen mecánicamente ventilados en ese momento; se evaluarán umbrales de puntos de referencia adicionales entre 2 y 6 horas como análisis de sensibilidad. Los días libres de ventilador a 28 días (VFD-28) se compararán utilizando U de Mann-Whitney debido a su distribución compuesta. Un análisis exploratorio de dosis-respuesta evaluará la asociación entre los minutos totales de música (continuos) y DCFDs dentro de los brazos de intervención utilizando regresión robusta (o regresión cuantílica), ajustando por gravedad basal (APACHE II) y un indicador de profundidad de sedación (por ejemplo, RASS promedio), reconociendo la posible confusión por gravedad de la enfermedad y causalidad inversa; los resultados se interpretarán como exploratorios.