Klinische toepassing van muziek luisteren ter preventie van delier op de intensive care (CALM-ICU)

ACHTERGROND EN RATIONEEL Delirium is een veelvoorkomende vorm van acute hersendisfunctie op de Intensive Care (IC), die een aanzienlijk deel van de oudere kritiek zieke volwassenen treft, inclusief degenen die invasieve mechanische beademing ondergaan. Het is onafhankelijk geassocieerd met verhoogde sterfte, langdurige cognitieve stoornissen en hogere zorgkosten. Huidige farmacologische strategieën voor deliriumpreventie hebben beperkte effectiviteit; daarom bevelen klinische richtlijnen multicomponent niet-farmacologische interventies aan. Deze studie heeft tot doel de klinische effectiviteit van een gestructureerde muziekluisterinterventie als preventieve strategie bij oudere IC-patiënten te evalueren.

STUDIEOPZET EN CONTEXT Deze studie is een single-center, prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde trial met drie parallelle groepen, uitgevoerd op de gemengd medisch-chirurgische Intensive Care (27 bedden) van het Hospital Británico de Buenos Aires, Argentinië.

WERVING EN RANDOMISATIE Patiënten opgenomen op de IC worden dagelijks gescreend. Om de inclusie van hoogacuut zieke patiënten (inclusief degenen die invasieve mechanische beademing ondergaan) te waarborgen, gaat de screening door totdat de patiënt beoordeelbaar wordt. Het wervingsvenster opent gedurende de eerste 24 uur nadat de patiënt voor het eerst een adequaat bewustzijnsniveau bereikt (RASS -2 tot +2) en CAM-ICU-negatief wordt bevestigd. Randomisatie moet plaatsvinden binnen 24 uur nadat de patiënt voor het eerst beoordeelbaar wordt en uiterlijk 120 uur (5 dagen) na IC-opname. Patiënten die CAM-ICU-positief zijn, komen niet in aanmerking voor randomisatie. Patiënten die niet binnen 120 uur na IC-opname beoordeelbaar worden, komen niet in aanmerking. Toewijzing wordt beheerd via een veilige, webbased geautomatiseerde randomisatiemodule (REDCap) gehost op de server van het Hospital Británico. Om toewijzingsverberging te waarborgen, wordt de sequentie gegenereerd door een onafhankelijke statisticus met behulp van gepermuteerde blokken van willekeurige grootten en geladen in het systeem. De toewijzing wordt aan de onderzoeker onthuld pas nadat de basisgegevens van de deelnemer in het systeem zijn ingevoerd.

INTERVENTIEPROTOCOL Het protocol bestaat uit muzieksessies die tweemaal daags zijn gepland in twee vooraf bepaalde tijdvensters (Ochtend: 08:00-12:00; Middag: 14:00-20:00) om gecontroleerde toediening mogelijk te maken zonder de IC-zorg te verstoren. Elke sessie duurt minimaal 30 minuten gedurende maximaal 7 dagen na randomisatie, en de eerste sessie wordt idealiter gestart binnen 2 uur (maximaal 4 uur) na randomisatie, tenzij klinisch gecontra-indiceerd of vertraagd door procedures. Alle geprotocolleerde sessies worden uitsluitend geleverd met door de studie verstrekte MP3-spelers en circumaurale hoofdtelefoons om technische standaardisatie te waarborgen. Buiten de geprotocolleerde sessies mogen deelnemers extra muziek luisteren met behulp van studieapparatuur of persoonlijke apparaten, waarbij bron en minuten apart worden geregistreerd. Onderzoekspersoneel voert 15 minuten na aanvang van elke sessie een visuele controle uit om de protocoltrouw te ondersteunen. Sessies kunnen eerder eindigen dan 30 minuten als delirium ontstaat (bijv. agitatie) of op verzoek van de deelnemer. Studiemedewerkers zorgen ervoor dat het volume comfortabel is en niet excessief luid (ongeveer gelijk aan normaal gesprek, 60-70 dB). Hoofdtelefoons en MP3-spelers worden tussen patiënten gereinigd/gedesinfecteerd volgens de institutionele infectiepreventiestandaarden. Minuten totale muziekblootstelling worden dagelijks geregistreerd. In de Relaxing Music-arm wordt elk luisteren dat niet consistent is met de toegewezen ontspannende-muziekinterventie geregistreerd als een protocolafwijking ("contaminatie"), waarbij minuten worden gedocumenteerd. Gepersonaliseerde Muziek (MP): Afspeellijsten worden samengesteld op basis van de eerdere muziekvoorkeuren van de deelnemer (nummers verstrekt voor het laden op de studie-MP3-speler) en hebben tot doel positieve emoties op te roepen. Ontspannende Muziek (MR): Gestandaardiseerde afspeellijsten bevatten langzame (60-80 bpm) instrumentale nummers zonder tekst. Interventietoediening en dagelijkse uitkomstbeoordeling stoppen bij het eerste van dag 7, gedocumenteerde IC-overdrachtsorder, overlijden of intrekking van toestemming.

CONTROLEGROEP EN STANDARD OF CARE De Controle-arm ontvangt de institutionele standaardzorg voor deliriumpreventie (ABCDEF Bundle). Belangrijk is dat deze standaardzorg wordt verstrekt aan alle studiedeelnemers, ongeacht groeptoewijzing. Om de integriteit van de vergelijking te behouden, wordt controle-deelnemers en families gevraagd muziekapparaten te vermijden gedurende het vaste 7-daagse studievenster; muziek wordt echter niet actief verboden als de patiënt erom vraagt of persoonlijke apparatuur gebruikt. Elke dergelijke blootstelling wordt geregistreerd als een protocolafwijking ("contaminatie"), inclusief duur (minuten) en type blootstelling. Televisie of gesproken-woord radio (bijv. nieuws, podcasts) is toegestaan als onderdeel van de gebruikelijke zorg.

GEBLINDEERDHEID EN BEOORDELING Deliriumbeoordeling wordt dagelijks uitgevoerd door een geblindeerde onderzoeker die niet op de hoogte is van de groeptoewijzing. De beoordeling integreert directe observatie met behulp van CAM-ICU en een gestructureerde dossierreview van verpleegkundige notities van de afgelopen 24 uur met behulp van een vooraf gedefinieerd delirium-dossierreview-algoritme (Chart Review-methode). De routine geblindeerde beoordeling wordt dagelijks uitgevoerd om 12:00 (±2 uur). Elke positieve beoordeling (persoonlijke CAM-ICU of Chart Review) classificeert die kalenderdag als een deliriumdag (niet-vrije dag). Om misclassificatie door sedativa/analgetica te verminderen, wordt CAM-ICU-beoordeling uitgesteld tot minstens 2 uur na een sedativum/analgeticum bolus of stopzetting van een continue infusie.

PRIMAIR EINDPUNT (OPERATIONELE DEFINITIE) Het primaire eindpunt is Dagen in Leven en Vrij van Delirium en Coma (DCFDs; bereik 0-7) in een vast 7-daags venster beginnend op de kalenderdag van randomisatie (dag 1). Comadagen worden gedefinieerd als RASS -3, -4 of -5 en worden beschouwd als niet-vrije dagen (CAM-ICU wordt niet uitgevoerd op comadagen). Als een deelnemer voor dag 7 een medisch ontslagbevel (overdrachtsorder) van de IC ontvangt, worden resterende dagen beschouwd als vrije dagen (ongeacht fysieke ontslagvertragingen); als overlijden plaatsvindt vóór dag 7, worden resterende dagen beschouwd als niet-vrije dagen.

BELANGRIJKE SECUNDAIRE EINDPUNTDEFINITIES Hoewel volledige secundaire uitkomsten zijn vermeld in de specifieke gegevensvelden, is de volgende operationele definitie gespecificeerd om deze te onderscheiden van de primaire eindpuntlogica: IC Ligduur (ICU LOS): Gedefinieerd als de duur vanaf IC-opname tot fysiek ontslag uit de eenheid (daadwerkelijke overdracht uit de IC). In tegenstelling tot het primaire eindpunt (DCFDs), dat het gedocumenteerde medische overdrachtsbevel gebruikt om IC-ontslag te definiëren voor eindpuntadjudicatie (ongeacht fysieke ontslagvertragingen), vangt ICU LOS de totale duur van IC-bedbezetting, inclusief administratieve vertragingen, om resourcegebruik weer te geven.

STEKPROEFGROOTTE BEOORDELING In totaal zijn 330 deelnemers gepland (1:1:1 toewijzing; 110 per arm). Steekproefgrootte werd gedefinieerd om voldoende power te waarborgen voor het primaire confirmatoire doel onder een hiërarchische gatekeepingstrategie, uitgaande van een minimaal klinisch relevant verschil van 1 dag in het primaire eindpunt (DCFDs) met een gemeenschappelijke standaarddeviatie van 2,5 dagen en een tweezijdige alfa van 0,05, gebruikmakend van een asymptotische normale benadering als conservatieve referentie. De vooraf gespecificeerde primaire confirmatoire vergelijking is Gecombineerde Muziek (MP+MR; n=220) versus Controle (n=110), wat >90% power oplevert onder deze aannames. De theoretische referentiegrootte voor een 1:1 vergelijking is ongeveer n≈99 per groep voor 80% power (relevant voor MP vs MR om een 1-dag verschil te detecteren). De uiteindelijk geplande grootte (110 per arm) omvat een 10% toename ten opzichte van de theoretische referentie om rekening te houden met ontbrekende gegevens binnen het 7-daagse evaluatievenster en ITT-power te behouden. Omdat DCFDs discreet en begrensd is (0-7) en de confirmatoire test non-parametrisch is (Mann-Whitney U), wordt de normale-benaderingsberekening als conservatief beschouwd; waar passend kan een simulatiegebaseerde controle onder plausibele DCFDs-verdelingen worden uitgevoerd als interne robuustheidsbeoordeling.

STATISTISCH ANALYSEPLAN EN GATEKEEPING De primaire analyse volgt het Intention-to-Treat (ITT)-principe. Het primaire eindpunt (DCFDs, 0-7) zal worden vergeleken met behulp van een tweezijdige Mann-Whitney U-test (Wilcoxon rank-sum). Resultaten worden gerapporteerd als medianen [IQR]. Effectgrootte wordt gerapporteerd met behulp van de Hodges-Lehmann shift-schatting met 95% betrouwbaarheidsintervallen, en een waarschijnlijkheid-van-superioriteitsmaat (bijv. Cliff's delta of een equivalente schatter) wordt verstrekt om klinische interpretatie te vergemakkelijken. Om het globale type I-foutenpercentage te controleren en de klinische vragen in een vooraf gespecificeerde prioriteitsvolgorde aan te pakken, wordt een hiërarchische gatekeepingstrategie toegepast (tweezijdige alfa=0,05): Stap 1 (Confirmatoir): Gecombineerde Muziek (MP + MR) versus Controle voor DCFDs. Stap 2 (Belangrijk Secundair, onder gatekeeping): Uitgevoerd alleen als Stap 1 statistisch significant is (p<0,05); MP versus MR voor DCFDs, gebruikmakend van dezelfde tweezijdige Mann-Whitney U-test (alfa=0,05). Sensitiviteits- en consistentieanalyses zijn vooraf gespecificeerd. Omdat Mann-Whitney ongecorrigeerd is, zal een sensitiviteitsanalyse met behulp van robuuste regressie (of kwantielregressie) corrigeren voor vooraf gespecificeerde baseline-covariaten (leeftijd, APACHE II en baseline invasieve mechanische beademing) om robuustheid tegen toevallige baseline-onbalans te bevestigen; echter, de ongecorrigeerde Mann-Whitney-test blijft de primaire basis voor confirmatoire conclusies. Onafhankelijk van de gatekeeping-uitkomst zullen individuele vergelijkingen (MP vs Controle en MR vs Controle) beschrijvend worden gerapporteerd met puntschattingen en 95% betrouwbaarheidsintervallen als consistentieanalyses. Secundaire uitkomsten zullen worden geïnterpreteerd als exploratief, behalve voor twee belangrijke ondersteunende eindpunten (incidentie van delirium en dagen met delirium), waarvoor Holm-Bonferroni-correctie zal worden toegepast binnen die vooraf gedefinieerde familie (family-wise alfa=0,05); ondersteunende eindpunten bepalen geen confirmatoire conclusies.

ONTBREKENDE GEGEVENS Proactieve procedures (dagelijkse monitoring, eCRF-waarschuwingen en redundantie via dossierreview) worden a priori geïmplementeerd met het doel ontbrekendheid onder de 5% te houden. Behandeling van ontbrekende gegevens voor DCFDs is vooraf gespecificeerd en volgt de operationele definitie van het eindpunt. Dagen met RASS ≤ -3 worden geclassificeerd als coma (niet-vrije dagen) zonder CAM-ICU vereist. Voor beoordeelbare dagen (RASS ≥ -2) met ontbrekende CAM-ICU gebruikt de primaire ITT-analyse Multiple Imputation by Chained Equations (MICE) met een longitudinale multilevel-benadering (inclusief een subject-level random effect), genererend m ≥ 20 geïmputeerde datasets. Predictoren omvatten baseline-variabelen (bijv. leeftijd, APACHE II, baseline invasieve mechanische beademing), beschikbare dagelijkse metingen (bijv. RASS, sedatiedosis) en status van de vorige dag. DCFDs wordt afgeleid binnen elke geïmputeerde dataset en gecombineerd met behulp van Rubin's regels. Sensitiviteitsanalyses omvatten complete-case analyse als totale ontbrekendheid <5% is en een conservatief worst-case-scenario waarbij alle ontbrekende beoordeelbare dagen worden geïmputeerd als niet-vrij (delirium positief).

SUBGROEP- EN EXPLORATIEVE ANALYSES Een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse evalueert heterogeniteit van behandelingseffect bij deelnemers die invasieve mechanische beademing (IMV) ondergaan bij baseline met behulp van een Groep × Baseline IMV interactieterm gecorrigeerd voor APACHE II. Voor time-to-event uitkomsten bij beademde deelnemers (tijd tot succesvolle extubatie) wordt overlijden behandeld als een concurrerend risico; de primaire analyse gebruikt een Fine-Gray concurrerende risicomodel (subdistributie hazard ratio, sHR), met een oorzaakspecifiek Cox-model als sensitiviteitsanalyse. Een vooraf gespecificeerde landmark sensitiviteitsanalyse 4 uur na randomisatie zal worden uitgevoerd, beperkt tot deelnemers die op dat moment nog mechanisch beademd worden; aanvullende landmark-drempels tussen 2 en 6 uur zullen worden geëvalueerd als sensitiviteitsanalyses. Ventilator-vrije dagen op dag 28 (VFD-28) zullen worden vergeleken met behulp van Mann-Whitney U vanwege de samengestelde verdeling. Een exploratieve dosis-responsanalyse zal de associatie tussen totale muziekminuten (continu) en DCFDs binnen de interventiearmen beoordelen met behulp van robuuste regressie (of kwantielregressie), gecorrigeerd voor baseline-ernst (APACHE II) en een sedatiediepte-indicator (bijv. gemiddelde RASS), rekening houdend met mogelijke confounding door ziekte-ernst en omgekeerde causaliteit; resultaten zullen worden geïnterpreteerd als exploratief.