Aplicação Clínica da Audição de Música para Prevenir Delírio na Unidade de Cuidados Intensivos (CALM-ICU)

ENQUADRAMENTO E FUNDAMENTAÇÃO O delirium é uma forma prevalente de disfunção cerebral aguda na Unidade de Cuidados Intensivos (UCI), afetando uma proporção significativa de adultos idosos gravemente doentes, incluindo aqueles sob ventilação mecânica invasiva. Está independentemente associado a um aumento da mortalidade, a défices cognitivos a longo prazo e a custos de saúde mais elevados. As estratégias farmacológicas atuais para a prevenção do delirium têm eficácia limitada; consequentemente, as diretrizes clínicas recomendam intervenções não farmacológicas multicomponente. Este estudo visa avaliar a eficácia clínica de uma intervenção estruturada de audição musical como estratégia preventiva em doentes idosos da UCI.

DESENHO DO ESTUDO E CONTEXTO Este estudo é um ensaio controlado, randomizado, prospetivo, monocêntrico, com três grupos paralelos, realizado na Unidade de Cuidados Intensivos médico-cirúrgica mista (27 camas) do Hospital Britânico de Buenos Aires, Argentina.

RECRUTAMENTO E RANDOMIZAÇÃO Os doentes admitidos na UCI são rastreados diariamente. Para garantir a inclusão de doentes de alta gravidade (incluindo aqueles sob ventilação mecânica invasiva), o rastreio continua até que o doente se torne avaliável. A janela de recrutamento abre-se durante as primeiras 24 horas após o doente atingir pela primeira vez um nível adequado de consciência (RASS -2 a +2) e ter um resultado negativo no CAM-ICU confirmado. A randomização deve ocorrer no prazo de 24 horas após o doente se tornar avaliável pela primeira vez e, o mais tardar, 120 horas (5 dias) após a admissão na UCI. Os doentes com resultado positivo no CAM-ICU não são elegíveis para randomização. Os doentes que não se tornam avaliáveis no prazo de 120 horas após a admissão na UCI não são elegíveis. A alocação é gerida através de um módulo de randomização automatizado, seguro e baseado na web (REDCap) alojado no servidor do Hospital Britânico. Para garantir a ocultação da alocação, a sequência é gerada por um estatístico independente usando blocos permutados de tamanhos aleatórios e carregada no sistema. A atribuição é revelada ao investigador apenas após os dados basais do participante terem sido introduzidos no sistema.

PROTOCOLO DE INTERVENÇÃO O protocolo consiste em sessões de música agendadas duas vezes por dia em duas janelas de tempo pré-definidas (Manhã: 08:00-12:00; Tarde: 14:00-20:00) para permitir uma administração controlada sem interferir com os cuidados da UCI. Cada sessão tem uma duração de pelo menos 30 minutos, até 7 dias após a randomização, e a primeira sessão é iniciada idealmente no prazo de 2 horas (máximo 4 horas) após a randomização, exceto se clinicamente contraindicada ou atrasada por procedimentos. Todas as sessões protocolizadas são realizadas exclusivamente com leitores de MP3 e auscultadores circumaurais fornecidos pelo estudo, para garantir a padronização técnica. Fora das sessões protocolizadas, os participantes podem ouvir música adicional usando equipamento do estudo ou dispositivos pessoais, sendo a fonte e os minutos registados separadamente. A equipa de investigação realiza uma verificação visual 15 minutos após o início de cada sessão para apoiar a fidelidade ao protocolo. As sessões podem terminar antes dos 30 minutos se se desenvolver delirium (por exemplo, agitação) ou a pedido do participante. A equipa do estudo garante que o volume é confortável e não excessivamente alto (aproximadamente equivalente a uma conversa normal, 60-70 dB). Os auscultadores e os leitores de MP3 são submetidos a limpeza/desinfeção de acordo com as normas institucionais de Controlo de Infeções entre doentes. Os minutos de exposição total à música são registados diariamente. No braço de Música Relaxante, qualquer audição que não seja consistente com a intervenção atribuída de música relaxante é registada como um desvio de protocolo (“contaminação”), com os minutos documentados. Música Personalizada (MP): As playlists são curadas com base nas preferências musicais anteriores do participante (músicas fornecidas para carregamento no leitor de MP3 do estudo) e visam evocar emoções positivas. Música Relaxante (MR): As playlists padronizadas apresentam faixas instrumentais de andamento lento (60-80 bpm) sem letras. A administração da intervenção e a avaliação diária dos outcomes cessam na primeira das seguintes ocorrências: dia 7, ordem de transferência da UCI documentada, morte ou retirada do consentimento.

GRUPO DE CONTROL E PADRÃO DE CUIDADOS O braço de Controlo recebe o padrão de cuidados institucional para prevenção do delirium (Pacote ABCDEF). É importante notar que este padrão de cuidados é fornecido a todos os participantes do estudo, independentemente da atribuição ao grupo. Para preservar a integridade da comparação, os participantes do Controlo e as suas famílias são solicitados a evitar o uso de dispositivos de música durante a janela fixa de estudo de 7 dias; no entanto, a música não é ativamente proibida se o doente a solicitar ou usar equipamento pessoal. Qualquer exposição desse tipo é registada como um desvio de protocolo (“contaminação”), incluindo a duração (minutos) e o tipo de exposição. Televisão ou rádio com palavra falada (por exemplo, notícias, podcasts) é permitida como parte dos cuidados habituais.

MASCARAMENTO E AVALIAÇÃO A avaliação do delirium é realizada diariamente por um investigador mascarado, sem conhecimento da atribuição ao grupo. A avaliação integra a observação direta usando o CAM-ICU e uma revisão estruturada do registo clínico das notas de enfermagem das 24 horas anteriores, usando um algoritmo de revisão de registo clínico de delirium pré-definido (método de Revisão de Registo Clínico). A avaliação rotineira mascarada é realizada diariamente às 12:00 (±2 horas). Qualquer avaliação positiva (CAM-ICU presencial ou Revisão de Registo Clínico) classifica esse dia do calendário como um dia de delirium (dia não livre). Para reduzir a má classificação devido a sedativos/analgésicos, a avaliação CAM-ICU é adiada até pelo menos 2 horas após um bolus de sedativo/analgésico ou a descontinuação de uma infusão contínua.

OUTCOME PRIMÁRIO (DEFINIÇÃO OPERACIONAL) O outcome primário é Dias Vivo e Livre de Delirium e Coma (DVLDs; intervalo 0-7) numa janela fixa de 7 dias que começa no dia do calendário da randomização (dia 1). Os dias de coma são definidos como RASS -3, -4 ou -5 e são considerados dias não livres (o CAM-ICU não é realizado em dias de coma). Se um participante receber uma ordem de alta médica (ordem de transferência) da UCI antes do dia 7, os dias restantes são considerados dias livres (independentemente de atrasos na alta física); se ocorrer morte antes do dia 7, os dias restantes são considerados dias não livres.

DEFINIÇÕES DE OUTCOMES SECUNDÁRIOS-CHAVE Embora os outcomes secundários completos estejam listados nos campos de dados específicos, a seguinte definição operacional é especificada para a distinguir da lógica do outcome primário: Tempo de Internamento na UCI (TIUCI): Definido como a duração desde a admissão na UCI até à alta física da unidade (transferência efetiva para fora da UCI). Ao contrário do outcome primário (DVLDs), que usa a ordem de transferência médica documentada para definir a alta da UCI para a adjudicação do outcome (independentemente de atrasos na alta física), o TIUCI captura a duração total da ocupação do leito da UCI, incluindo atrasos administrativos, para refletir a utilização de recursos.

AVALIAÇÃO DO TAMANHO DA AMOSTRA Está planeado um total de 330 participantes (alocação 1:1:1; 110 por braço). O tamanho da amostra foi definido para garantir poder adequado para o objetivo confirmatório primário sob uma estratégia hierárquica de gatekeeping, assumindo uma diferença clinicamente relevante mínima de 1 dia no outcome primário (DVLDs) com um desvio padrão comum de 2,5 dias e um alfa bilateral de 0,05, usando uma aproximação normal assintótica como referência conservadora. A comparação confirmatória primária pré-especificada é Música Combinada (MP+MR; n=220) versus Controlo (n=110), fornecendo >90% de poder sob estas premissas. O tamanho de referência teórico para uma comparação 1:1 é aproximadamente n≈99 por grupo para 80% de poder (relevante para MP vs MR para detetar uma diferença de 1 dia). O tamanho final planeado (110 por braço) inclui um aumento de 10% sobre a referência teórica para contabilizar dados em falta na janela de avaliação de 7 dias e preservar o poder por ITT. Como os DVLDs são discretos e limitados (0-7) e o teste confirmatório é não paramétrico (U de Mann-Whitney), o dimensionamento por aproximação normal é considerado conservador; quando apropriado, uma verificação baseada em simulação sob distribuições plausíveis de DVLDs pode ser realizada como uma avaliação interna de robustez.

PLANO DE ANÁLISE ESTATÍSTICA E GATEKEEPING A análise primária segue o princípio Intenção de Tratar (ITT). O outcome primário (DVLDs, 0-7) será comparado usando um teste U de Mann-Whitney bilateral (soma de postos de Wilcoxon). Os resultados serão reportados como medianas [IQR]. O tamanho do efeito será reportado usando a estimativa de deslocamento de Hodges-Lehmann com intervalos de confiança de 95%, e será fornecida uma medida de probabilidade de superioridade (por exemplo, delta de Cliff ou um estimador equivalente) para facilitar a interpretação clínica. Para controlar a taxa de erro tipo I global e abordar as questões clínicas numa ordem de prioridade pré-especificada, é empregue uma estratégia hierárquica de gatekeeping (alfa bilateral=0,05): Passo 1 (Confirmatório): Música Combinada (MP + MR) versus Controlo para DVLDs. Passo 2 (Secundário-Chave, sob gatekeeping): Realizado apenas se o Passo 1 for estatisticamente significativo (p<0,05); MP versus MR para DVLDs, usando o mesmo teste U de Mann-Whitney bilateral (alfa=0,05). Análises de sensibilidade e consistência são pré-especificadas. Como o teste de Mann-Whitney não é ajustado, uma análise de sensibilidade usando regressão robusta (ou regressão quantílica) ajustará para covariáveis basais pré-especificadas (idade, APACHE II e ventilação mecânica invasiva basal) para confirmar robustez face a desequilíbrios basais casuais; no entanto, o teste de Mann-Whitney não ajustado permanece a base primária para conclusões confirmatórias. Independentemente do resultado do gatekeeping, as comparações individuais (MP vs Controlo e MR vs Controlo) serão reportadas descritivamente com estimativas pontuais e intervalos de confiança de 95% como análises de consistência. Os outcomes secundários serão interpretados como exploratórios, exceto dois outcomes de apoio-chave (incidência de delirium e dias com delirium), para os quais será aplicado o ajuste de Holm-Bonferroni dentro dessa família pré-definida (alfa familiar=0,05); os outcomes de apoio não determinam conclusões confirmatórias.

DADOS EM FALTA Procedimentos proativos (monitorização diária, alertas eCRF e redundância via revisão de registo clínico) são implementados a priori com o objetivo de manter a falta de dados abaixo de 5%. O tratamento de dados em falta para DVLDs é pré-especificado e segue a definição operacional do outcome. Dias com RASS ≤ -3 são classificados como coma (dias não livres) sem requerer CAM-ICU. Para dias avaliáveis (RASS ≥ -2) com CAM-ICU em falta, a análise ITT primária usa Imputação Múltipla por Equações Encadeadas (MICE) com uma abordagem multinível longitudinal (incluindo um efeito aleatório ao nível do sujeito), gerando m ≥ 20 conjuntos de dados imputados. Os preditores incluem variáveis basais (por exemplo, idade, APACHE II, ventilação mecânica invasiva basal), medidas diárias disponíveis (por exemplo, RASS, dose de sedação) e o estado do dia anterior. Os DVLDs são derivados dentro de cada conjunto de dados imputado e combinados usando as regras de Rubin. As análises de sensibilidade incluem análise de casos completos se a falta global for <5% e um cenário conservador de pior caso imputando todos os dias avaliáveis em falta como não livres (delirium positivo).

ANÁLISES DE SUBGRUPO E EXPLORATÓRIAS Uma análise de subgrupo pré-especificada avalia a heterogeneidade do efeito do tratamento em participantes sob ventilação mecânica invasiva (VMI) no basal, usando um termo de interação Grupo × VMI no basal ajustado por APACHE II. Para outcomes de tempo até evento em participantes ventilados (tempo até extubação bem-sucedida), a morte é tratada como um risco competitivo; a análise primária usa um modelo de riscos competitivos de Fine-Gray (razão de risco de subdistribuição, sHR), com um modelo de Cox de causa específica como análise de sensibilidade. Uma análise de sensibilidade pré-especificada com marco temporal às 4 horas pós-randomização será realizada, restringindo aos participantes que permanecem sob ventilação mecânica nesse momento; limiares de marco adicionais entre 2 e 6 horas serão avaliados como análises de sensibilidade. Dias livres de ventilador aos 28 dias (DLV-28) serão comparados usando o teste U de Mann-Whitney devido à sua distribuição composta. Uma análise exploratória dose-resposta avaliará a associação entre o total de minutos de música (contínuo) e os DVLDs dentro dos braços de intervenção usando regressão robusta (ou regressão quantílica), ajustando para gravidade basal (APACHE II) e um indicador de profundidade de sedação (por exemplo, RASS médio), reconhecendo a potencial confusão por gravidade da doença e causalidade inversa; os resultados serão interpretados como exploratórios.