Kliniczne zastosowanie słuchania muzyki w zapobieganiu delirium na oddziale intensywnej terapii (CALM-ICU)

TŁO I UZASADNIENIE Majaczenie jest powszechną formą ostrej dysfunkcji mózgu na Oddziale Intensywnej Terapii (OIT), dotykającą znaczącej części starszych pacjentów w stanie krytycznym, w tym tych poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej.
Jest niezależnie związane ze zwiększoną śmiertelnością, długotrwałymi zaburzeniami poznawczymi i wyższymi kosztami opieki zdrowotnej.
Obecne strategie farmakologiczne zapobiegania majaczeniu mają ograniczoną skuteczność; w związku z tym wytyczne kliniczne zalecają wieloskładnikowe interwencje niefarmakologiczne.
Niniejsze badanie ma na celu ocenę skuteczności klinicznej strukturyzowanej interwencji słuchania muzyki jako strategii prewencyjnej u starszych pacjentów OIT.

PROJEKT BADANIA I MIEJSCE Badanie to jest jednoośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym z trzema równoległymi grupami, prowadzonym w mieszanym internistyczno-chirurgicznym Oddziale Intensywnej Terapii (27 łóżek) w Hospital Británico de Buenos Aires, Argentyna.

REKRUTACJA I RANDOMIZACJA Pacjenci przyjęci na OIT są codziennie przesiewani.
Aby zapewnić włączenie pacjentów w ciężkim stanie (w tym poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej), przesiewanie trwa aż pacjent stanie się możliwy do oceny.
Okno rekrutacyjne otwiera się w ciągu pierwszych 24 godzin po tym, jak pacjent po raz pierwszy osiągnie odpowiedni poziom świadomości (RASS -2 do +2) i zostanie potwierdzone CAM-ICU ujemny.
Randomizacja musi nastąpić w ciągu 24 godzin od momentu, gdy pacjent po raz pierwszy stanie się możliwy do oceny, i nie później niż 120 godzin (5 dni) od przyjęcia na OIT.
Pacjenci z pozytywnym wynikiem CAM-ICU nie kwalifikują się do randomizacji.
Pacjenci, którzy nie stają się możliwi do oceny w ciągu 120 godzin od przyjęcia na OIT, nie kwalifikują się.
Alokacja jest zarządzana za pośrednictwem bezpiecznego, internetowego zautomatyzowanego modułu randomizacji (REDCap) hostowanego na serwerze Hospital Británico.
Aby zapewnić ukrycie alokacji, sekwencja jest generowana przez niezależnego statystyka przy użyciu bloków permutowanych o losowych rozmiarach i ładowana do systemu.
Przydział jest ujawniany badaczowi dopiero po wprowadzeniu danych wyjściowych uczestnika do systemu.

PROTOKÓŁ INTERWENCJI Protokół obejmuje sesje muzyczne zaplanowane dwa razy dziennie w dwóch wstępnie zdefiniowanych przedziałach czasowych (Rano: 08:00-12:00; Popołudnie: 14:00-20:00), aby umożliwić kontrolowane podawanie bez zakłócania opieki na OIT.
Każda sesja trwa co najmniej 30 minut przez okres do 7 dni po randomizacji, a pierwsza sesja rozpoczyna się idealnie w ciągu 2 godzin (maksymalnie 4 godziny) po randomizacji, chyba że jest to przeciwwskazane klinicznie lub opóźnione przez procedury.
Wszystkie sformalizowane sesje są przeprowadzane wyłącznie przy użyciu dostarczonych przez badanie odtwarzaczy MP3 i słuchawek nausznych, aby zapewnić standaryzację techniczną.
Poza sformalizowanymi sesjami uczestnicy mogą słuchać dodatkowej muzyki przy użyciu sprzętu badawczego lub urządzeń osobistych, z oddzielnym rejestrowaniem źródła i minut.
Personel badawczy przeprowadza wizualną kontrolę 15 minut po rozpoczęciu każdej sesji, aby wspierać wierność protokołowi.
Sesje mogą zakończyć się przed upływem 30 minut, jeśli rozwinie się majaczenie (np. pobudzenie) lub na życzenie uczestnika.
Personel badawczy zapewnia, że głośność jest komfortowa i nie nadmiernie wysoka (w przybliżeniu odpowiadająca normalnej rozmowie, 60-70 dB).
Słuchawki i odtwarzacze MP3 są czyszczone/dezynfekowane zgodnie ze standardami Kontroli Zakażeń instytucji między pacjentami.
Minuty całkowitej ekspozycji na muzykę są rejestrowane codziennie.
W ramieniu Muzyki Relaksacyjnej każde słuchanie, które nie jest zgodne z przypisaną interwencją muzyki relaksacyjnej, jest rejestrowane jako odchylenie od protokołu („kontaminacja”), z udokumentowanymi minutami.
Muzyka Spersonalizowana (MP): Listy odtwarzania są tworzone na podstawie wcześniejszych preferencji muzycznych uczestnika (utwory dostarczone do załadowania na badawczy odtwarzacz MP3) i mają na celu wywołanie pozytywnych emocji.
Muzyka Relaksacyjna (MR): Standaryzowane listy odtwarzania zawierają instrumentalne utwory o wolnym tempie (60-80 bpm) bez tekstu.
Podawanie interwencji i codzienna ocena wyników kończą się w najwcześniejszym z: dnia 7, udokumentowanego zlecenia transferu z OIT, zgonu lub wycofania zgody.

GRUPA KONTROLNA I STANDARD OPIEKI Ramie Kontrolne otrzymuje instytucjonalny standard opieki w zapobieganiu majaczeniu (Pakiet ABCDEF).
Co ważne, ten standard opieki jest zapewniany wszystkim uczestnikom badania niezależnie od przydziału do grupy.
Aby zachować integralność porównania, uczestnicy kontrolni i ich rodziny są proszeni o unikanie używania urządzeń muzycznych w ustalonym 7-dniowym oknie badawczym; jednak muzyka nie jest aktywnie zabroniona, jeśli pacjent o to poprosi lub użyje własnego sprzętu.
Każda taka ekspozycja jest rejestrowana jako odchylenie od protokołu („kontaminacja”), w tym czas trwania (minuty) i rodzaj ekspozycji.
Telewizja lub radio mówione (np. wiadomości, podcasty) są dozwolone jako część zwykłej opieki.

ZAŚLEPIENIE I OCENA Ocena majaczenia jest przeprowadzana codziennie przez zaślepionego badacza nieświadomego przydziału do grupy.
Ocena integruje bezpośrednią obserwację przy użyciu CAM-ICU i strukturyzowany przegląd kart pielęgniarskich z poprzednich 24 godzin przy użyciu wstępnie zdefiniowanego algorytmu przeglądu kart dotyczącego majaczenia (metoda Chart Review).
Rutynowa zaślepiona ocena jest przeprowadzana codziennie o 12:00 (±2 godziny).
Każda pozytywna ocena (osobista CAM-ICU lub Chart Review) klasyfikuje ten dzień kalendarzowy jako dzień z majaczeniem (dzień nie-wolny).
Aby zmniejszyć błędną klasyfikację z powodu sedacji/analgezji, ocena CAM-ICU jest odkładana do co najmniej 2 godzin po bolusie sedacyjnym/analgetycznym lub przerwaniu ciągłej infuzji.

PUNKT KOŃCOWY PIERWOTNY (DEFINICJA OPERACYJNA) Punktem końcowym pierwotnym są Dni Życia i Wolne od Majaczenia i Śpiączki (DCFDs; zakres 0-7) w ustalonym 7-dniowym oknie rozpoczynającym się w dniu kalendarzowym randomizacji (dzień 1).
Dni śpiączki definiuje się jako RASS -3, -4 lub -5 i uważa się je za dni nie-wolne (CAM-ICU nie jest wykonywany w dniach śpiączki).
Jeśli uczestnik otrzyma zlecenie wypisu medycznego (zlecenie transferu) z OIT przed dniem 7, pozostałe dni są uważane za dni wolne (niezależnie od opóźnień fizycznego wypisu); jeśli zgon nastąpi przed dniem 7, pozostałe dni są uważane za dni nie-wolne.

DEFINICJE KLUCZOWYCH PUNKTÓW KOŃCOWYCH DRUGORZĘDNYCH Chociaż pełne wyniki drugorzędne są wymienione w określonych polach danych, następująca definicja operacyjna jest określona, aby odróżnić ją od logiki punktu końcowego pierwotnego: Długość Pobytu na OIT (ICU LOS): Definiowana jako czas od przyjęcia na OIT do fizycznego wypisu z oddziału (rzeczywisty transfer z OIT).
W przeciwieństwie do punktu końcowego pierwotnego (DCFDs), który używa udokumentowanego zlecenia transferu medycznego do zdefiniowania wypisu z OIT dla orzecznictwa punktu końcowego (niezależnie od opóźnień fizycznego wypisu), ICU LOS uchwytuje całkowity czas zajętości łóżka OIT, w tym opóźnienia administracyjne, aby odzwierciedlić wykorzystanie zasobów.

OCENA WIELKOŚCI PRÓBY Planowana jest łączna liczba 330 uczestników (alokacja 1:1:1; 110 na ramię).
Wielkość próby została zdefiniowana, aby zapewnić odpowiednią moc dla pierwotnego celu potwierdzającego w ramach hierarchicznej strategii gatekeeping, przy założeniu minimalnej klinicznie istotnej różnicy 1 dnia w punkcie końcowym pierwotnym (DCFDs) z wspólnym odchyleniem standardowym 2,5 dnia i dwustronnym alfa 0,05, przy użyciu asymptotycznej aproksymacji normalnej jako konserwatywnego odniesienia.
Wstępnie określone porównanie potwierdzające pierwotne to Muzyka Łączona (MP+MR; n=220) versus Kontrola (n=110), zapewniające >90% mocy przy tych założeniach.
Teoretyczna wielkość odniesienia dla porównania 1:1 wynosi około n≈99 na grupę dla 80% mocy (istotne dla MP vs MR do wykrycia różnicy 1 dnia).
Ostateczna planowana wielkość (110 na ramię) obejmuje 10% wzrost w stosunku do teoretycznego odniesienia, aby uwzględnić brakujące dane w 7-dniowym oknie oceny i zachować moc ITT.
Ponieważ DCFDs jest dyskretne i ograniczone (0-7), a test potwierdzający jest nieparametryczny (Mann-Whitney U), określanie wielkości na podstawie aproksymacji normalnej jest uważane za konserwatywne; w miarę możliwości, kontrola oparta na symulacji pod wiarygodnymi rozkładami DCFDs może być przeprowadzona jako wewnętrzna ocena odporności.

PLAN ANALIZY STATYSTYCZNEJ I GATEKEEPING Analiza pierwotna opiera się na zasadzie Intencji Leczenia (ITT).
Punkt końcowy pierwotny (DCFDs, 0-7) będzie porównywany przy użyciu dwustronnego testu U Manna-Whitneya (suma rang Wilcoxona).
Wyniki będą raportowane jako mediany [IQR].
Wielkość efektu będzie raportowana przy użyciu estymatora przesunięcia Hodgesa-Lehmanna z 95% przedziałami ufności, a miara prawdopodobieństwa wyższości (np. delta Cliffa lub równoważny estymator) zostanie podana, aby ułatwić interpretację kliniczną.
Aby kontrolować globalny wskaźnik błędu typu I i rozwiązać pytania kliniczne we wstępnie określonej kolejności priorytetów, stosowana jest hierarchiczna strategia gatekeeping (dwustronne alfa=0,05):
Krok 1 (Potwierdzający): Muzyka Łączona (MP + MR) versus Kontrola dla DCFDs.
Krok 2 (Kluczowy Drugorzędny, pod gatekeeping): Wykonywany tylko jeśli Krok 1 jest statystycznie istotny (p<0,05);
MP versus MR dla DCFDs, przy użyciu tego samego dwustronnego testu U Manna-Whitneya (alfa=0,05).
Analizy wrażliwości i spójności są wstępnie określone.
Ponieważ test Manna-Whitneya jest nieskorygowany, analiza wrażliwości przy użyciu regresji robust (lub regresji kwantylowej) skoryguje o wstępnie określone zmienne wyjściowe (wiek, APACHE II i wyjściową inwazyjną wentylację mechaniczną), aby potwierdzić odporność na przypadkowe nierównowagi wyjściowe; jednak nieskorygowany test Manna-Whitneya pozostaje podstawą dla wniosków potwierdzających.
Niezależnie od wyniku gatekeeping, indywidualne porównania (MP vs Kontrola i MR vs Kontrola) będą raportowane opisowo z estymatami punktowymi i 95% przedziałami ufności jako analizy spójności.
Wyniki drugorzędne będą interpretowane jako eksploracyjne, z wyjątkiem dwóch kluczowych punktów końcowych wspierających (częstość występowania majaczenia i dni z majaczeniem), dla których zostanie zastosowana korekta Holma-Bonferroniego w obrębie tej wstępnie zdefiniowanej rodziny (rodzinne alfa=0,05);
punkty końcowe wspierające nie determinują wniosków potwierdzających.

BRAKUJĄCE DANE Proaktywne procedury (codzienny monitoring, alerty eCRF i redundancja poprzez przegląd kart) są wdrażane a priori z celem utrzymania braków poniżej 5%.
Postępowanie z brakującymi danymi dla DCFDs jest wstępnie określone i zgodne z definicją operacyjną punktu końcowego.
Dni z RASS ≤ -3 są klasyfikowane jako śpiączka (dni nie-wolne) bez wymagania CAM-ICU.
Dla dni możliwych do oceny (RASS ≥ -2) z brakującym CAM-ICU, pierwotna analiza ITT używa Wielokrotnego Imputowania za Pomocą Równań Łańcuchowych (MICE) z podejściem podłużnym wielopoziomowym (w tym efektem losowym na poziomie podmiotu), generując m ≥ 20 imputowanych zbiorów danych.
Predyktory obejmują zmienne wyjściowe (np. wiek, APACHE II, wyjściowa inwazyjna wentylacja mechaniczna), dostępne codzienne pomiary (np. RASS, dawka sedacji) i status z poprzedniego dnia.
DCFDs jest wyprowadzane w każdym imputowanym zbiorze danych i łączone przy użyciu reguł Rubina.
Analizy wrażliwości obejmują analizę kompletnych przypadków, jeśli ogólny brak jest <5%, oraz konserwatywny scenariusz najgorszego przypadku, imputując wszystkie brakujące dni możliwe do oceny jako nie-wolne (majaczenie pozytywne).

ANALIZY PODGRUP I EKSPLORACYJNE Wstępnie określona analiza podgrup ocenia heterogenność efektu leczenia u uczestników poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej (IMV) na początku, używając terminu interakcji Grupa × IMV na początku skorygowanego o APACHE II.
Dla wyników czasu do zdarzenia u uczestników wentylowanych (czas do udanej ekstubacji), zgon jest traktowany jako ryzyko konkurencyjne; analiza pierwotna używa modelu Fine-Gray dla ryzyk konkurencyjnych (współczynnik hazardu subdystrybucji, sHR), z modelem Coxa specyficznym dla przyczyny jako analizą wrażliwości.
Wstępnie określona analiza wrażliwości z punktem odcięcia (landmark) po 4 godzinach od randomizacji zostanie przeprowadzona, ograniczając do uczestników, którzy pozostają mechanicznie wentylowani w tym czasie; dodatkowe progi punktów odcięcia między 2 a 6 godzinami będą oceniane jako analizy wrażliwości.
Dni wolne od respiratora w ciągu 28 dni (VFD-28) będą porównywane przy użyciu testu U Manna-Whitneya ze względu na jego złożony rozkład.
Eksploracyjna analiza dawka-odpowiedź oceni związek między całkowitymi minutami muzyki (ciągłymi) a DCFDs w obrębie ramion interwencji przy użyciu regresji robust (lub regresji kwantylowej), korygując o ciężkość wyjściową (APACHE II) i wskaźnik głębokości sedacji (np. średni RASS), uznając potencjalne zakłócenia przez ciężkość choroby i odwrotną przyczynowość; wyniki będą interpretowane jako eksploracyjne.